Lancet JE, Uy GL, Newell LF, et al. CPX-351 versus 7+3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia： 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Haematol, 2021, 8（7）：e481-e491.

1b。

柔红霉素和阿糖胞苷被作为急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）患者的标准诱导化疗。CPX-351是柔红霉素和阿糖胞苷协同包封的双药脂质体（摩尔比1:5）。美国食品和药物监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency, EMA）对CPX-351的批准提供了支持。此研究描述了该前瞻性研究的5年随访结果。

进行随机临床试验的5年随访, 描述CPX-351相对于标准化疗在60~75岁新诊断高危或继发性AML患者中的生存差异。

• 研究条件：由Jazz Pharmaceuticals发起的美国和加拿大39个中心参与的研究（NCT01696084）。

• 研究方法：随机、开放标签、单一剂量、双臂、多中心、Ⅲ 期临床研究。

• 研究对象：初诊高危或继发性老年AML。

• 干预措施：该临床试验中患者按照1:1随机分配（按年龄和AML亚型分层）, 接受最多2个诱导周期的CPX-351, 在d1、d3和d5静脉输注100 u/m²（柔红霉素44 mg/m²+阿糖胞苷100 mg/m²）; 第2次诱导在d1和d3; 或标准化疗, 即阿糖胞苷100 mg/（m²· d）连续静脉输注7 d, d1、d2和d3静脉注射柔红霉素60 mg/m²（7+3）; 阿糖胞苷5 d, 柔红霉素d1和d2用于第2次诱导（5+2）。

• 评价指标：主要研究终点为所有随机分配的患者的总生存分析。次要研究终点为有效率、起效时间、无事件生存期、药代动力学及药效经济学。

经过5年的随访, CPX-351相对于“ 7+3” 的总生存的改善得到了维持, 这支持了之前的结论, 即在60~75岁的新诊断高危或继发性AML患者中, CPX-351有助于延长缓解期及提高OS。

首先, 关于AML现况及治疗进展。AML是成人白血病中较为常见的一种, 且发病率随着年龄的增长而增加, 并且AML患者总体预后较差。对于老年（≥ 60岁）继发AML及高危AML患者而言, 大都拥有与预后较差相关的细胞遗传学因素, 同时在治疗的过程中更容易出现合并症, 并且这些患者在面对传统“ 7+3” 方案（即DA方案）时, 更容易出现无法耐受药物毒性或产生耐药, 预后结局较差^{[1, 2, 3]}。所以对于这些患者而言, 他们更为迫切地需要提高其长期缓解率和OS的药物。

从1981年“ 7+3” 方案正式进入AML治疗领域以来, AML治疗方案停滞了相当长的一段时间, 对于可以接受强化化疗的患者而言, “ 7+3” 方案序贯异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）仍是治疗的“ 金标准” 。但是自2015年起, 众多新的AML药物, 如IDH1/2抑制剂、FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂、低甲基化药物（hypomethylating agent, HMA）以及上述临床试验研究的CPX-351, 都逐渐地进入到了AML临床治疗队列中, 并改变着整个AML的治疗格局。

其次, 对于CPX-351的治疗前景与思考。2018年, Jeffrey Lancet等进行了一项公开标签的Ⅲ 期随机临床试验研究^[4], 发现了与传统“ 7+3” 方案相比, CPX-351诱导及巩固治疗可以显著改善老年AML及继发AML的总生存率以及总缓解率（overall response rate, ORR）, 由于该研究结果CPX-351最终得以获批于FDA和欧洲药监局。FDA获批适应证为初诊成人治疗相关AML（therapy-related AML, t-AML）及AML伴有骨髓增生异常相关改变（AML with myelodysplasia-related changes, AML-MRC）, 以及儿童（≥ 1岁）AML; 欧洲药监局批准适应证为成人（≥ 18岁）AML, CPX-351开始正式进入AML治疗的一线队伍。如今, 该团队再次发表了该临床试验5年的随访结果, 我们可以看到CPX-531的OS以及5年生存率均优于传统“ 7+3” 方案, 安全性也并不劣于传统“ 7+3” 方案; CPX-351在老年继发AML及高危AML患者中有着令人兴奋的疗效, 为这些患者带来了更有希望的选择。

此外, 也有越来越多的研究证明CPX-351与传统“ 7+3” 方案相比有着更好的疗效。在今年63届美国血液学年会（American Society of Hematology, ASH）上, 来自德国的Christina Rautenberg教授汇报了一项关于真实世界的回顾性分析^[5], 该研究分析了使用CPX-351治疗的新诊断AML-MRC或t-AML患者的基线特征、治疗详情（包括allo-HCT）和结局数据。该研究结果证明, 在真实世界中, CPX-351对于新诊断AML-MRC或t-AML患者是切实有效的, 而且在CPX-351治疗后达到可测量残留病灶（measurable residual disease, MRD）阴性, 再接受allo-HCT是较好的治疗抉择。最新版的美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也将CPX-351作为成人（< 60岁）和老年（≥ 60岁）的治疗相关非核心结合因子（core-binding factor, CBF）相关AML和继发于骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）或慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia, CMML）的AML和AML-MRC的诱导或再诱导或巩固化疗方案的一线用药推荐。

在老年继发AML及高危AML缺乏有效药物治疗时, CPX-351无疑为这些患者提供了很好的治疗选择, 但是对于该药物我们仍需要考虑这个问题：对于老年继发AML及高危AML, CPX-351是否是首要选择?既往研究已表明, 在老年和高危AML中, 低甲基化药物（HMA）联合BCL-2抑制剂— — 维奈克拉（HMA+V）能够达到生存获益。尽管HMA+V方案批准适应证为初诊unfit AML成人患者, 但是该药物方案在老年AML中的使用也越来越多, 且取得了很好的疗效。在今年63届ASH大会上, Justin Grenet教授汇报了一项CPX-351和HMA+V基于真实世界的回顾性疗效对比研究^[6], 结果显示接受CPX-351和HMA+V治疗组间的总体完全缓解（complete response, CR）+血细胞计数未完全恢复的CR（CR with incomplete blood count recovery, CRi）、无复发生存（relapse-free survival, RFS）和OS均没有显著差异; 但是由于样本量较少, 缺乏MRD数据等情况, 该研究还是存在一定的局限性, 无法明确何种治疗方案更适合于老年AML患者。所以在老年继发AML和高危AML患者中, HMA+V与CPX-351方案相比, 患者选择何种方案取得最大获益, 仍然需要我们进一步的临床试验。