Wei AH, Dö hner H, Pocock C, et al. Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission[J]. N Engl J Med, 2020, 383（26）：2526-2537.

1b。

尽管40%~60%的老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者可通过标准诱导化疗完全缓解, 但绝大多数患者（80%~90%）最终会复发。克隆进化、表观遗传重编程导致异常DNA甲基化, 以及化疗后仍持续存在的白血病干细胞被认为是导致疾病复发的原因。第一次完全缓解（first complete remission, CR1）的持续时间越长, 生存率越高。因此, 预防AML早期复发是1个重要的目标。对于无法进行异基因造血干细胞移植的老年患者, 亟需有效的维持治疗, 以降低复发风险, 延长总生存期（overall survival, OS）, 同时不造成并发症发生、降低健康相关生命质量。

研究发现去甲基化药物可延长无病生存期。而口服阿扎胞苷, 又称为CC-486, 是1种去甲基化药物, 可延长给药时间以维持治疗活性。CC-486的药代动力学和药效学特征与可注射的阿扎胞苷并不相同, 既往研究更是表明, 在对去甲基化药物注射制剂出现耐药的患者中, CC-486仍然有效。本研究报告了1项55岁以上不适合移植的AML-CR1患者接受CC-486作为维持治疗的Ⅲ 期临床试验结果。

本研究的目的是比较CC-486与安慰剂作为维持治疗55岁及以上不适合移植的AML-CR1患者的有效性及安全性。

• 研究条件：由Celgene发起的包括澳大利亚、德国等23个国家148个中心参与的研究（NCT01757535）。

• 研究方法：随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心、Ⅲ 期临床研究。

• 研究对象：年龄在55岁及以上不适合移植的AML-CR1患者。

• 干预措施：将患者以1:1比例随机分配至CC-486组（300 mg）或安慰剂组, 从第1天至第14天连续每天口服1次药物, 每28天为1个疗程。前24个疗程中每3个疗程进行1次骨髓和外周血检查以进行疾病疗效评估, 第30个疗程、第36个疗程或根据临床症状进行疾病疗效评估。在接受CC-486或安慰剂治疗期间, 发现血液或骨髓中原始细胞为5%~15%的AML复发患者可根据研究者判断将其给药方案增加到21天/疗程。而一旦出现原始细胞≥ 15%或发生不可接受的不良反应, 则立即予以停药。所有患者均可接受支持治疗。

• 评价指标：主要研究终点是评估CC-486能否改善患者的OS, 次要终点是评估CC-486能否改善患者的无复发生存期（relapse-free survival, RFS）, 其他次要终点包括CC-486的安全性评估及降低健康相关生命质量评估。

在老年AML-CR1患者中, CC-486作为维持治疗明显延长患者的OS和RFS, 其副作用主要为胃肠道症状和中性粒细胞减少, 安全可控, 且健康相关生命质量无明显影响。

该研究纳入了2013年5月至2017年10月期间472例年龄≥ 55岁的初发急性髓系白血病（AML）或继发于骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）/慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia, CMML）的AML患者, 在维持治疗阶段随机给予患者口服阿扎胞苷CC-486或安慰剂对照, 发现CC-486可显著延长患者的中位OS和中位RFS。

值得指出的是, 尽管该研究纳入的AML患者一般情况较好（ECOG评分在0~3分, 充分的骨髓功能及肝肾功能等）, 但是有20%的患者在诱导缓解后未经巩固治疗; 而80%曾接受巩固治疗的患者中, 45%的患者仅接受过1次巩固治疗, 31%的患者接受过2次巩固治疗, 唯有4%的患者接受过3次巩固治疗^[1]。已有学者提出, 充分的缓解后治疗可延长患者的生存期^[2]。然而本研究忽略了巩固治疗的重要性, 即适合强化疗（intensive chemotherapy, IC）的患者后续巩固治疗的地位。尽管作者提出, 目前老年AML患者的缓解后治疗方案及化疗强度仍存在争议, 并通过进一步细化比较了接受不同巩固治疗疗程数患者的生存期, 证明CC-486仍能展现出疗效的优越性（接受1个疗程巩固治疗患者：23.3个月vs. 10.9个月; 接受2个及以上疗程数巩固治疗患者：28.6个月vs. 17.6个月）^[3]。但是细究文中数据笔者发现, 安慰剂组中诱导化疗后接受巩固治疗的患者同未接受巩固治疗的患者相比, 其2年生存率为39.2% vs. 27.4%（百分比：11.8%）; 接受3个疗程巩固治疗患者同接受1~2个疗程巩固治疗患者相比, 其2年生存率为61.5% vs. 37.6%（百分比：23.9%）; 接受巩固治疗疗程数越多, 患者的生存率越高, 由此可见巩固治疗在提高患者生存率中的重要性。而尽管CC-486在未经巩固治疗和经1~2个疗程巩固治疗患者中均展现出较安慰剂的疗效优越性（2年生存率：50.8% vs. 39.3%; 50.8% vs. 37.6%）, 但是在经3个疗程巩固治疗患者中, CC-486较安慰剂相比其2年生存率未有提高（50.0% vs. 61.5%, 百分比：-11.5%）^[1]。基于此, 笔者认为在新药时代, 老年AML患者经充分的巩固治疗后, CC-486作为维持阶段治疗方案的优势仍有待考证。

目前AML的发病趋于老龄化, 患者发病的中位生存年龄为68岁^[4], 而老年AML的治疗仍存在较多争议。本研究入组开始于9年前, 终止于5年前, 在“ 新药前时代” , 去甲基化药物（hypomethylating agents, HMAs）对不耐受IC的老年AML患者而言, 不失为重要的维持药物; 在诱导缓解后巩固治疗可能不足的情况下[可测量残留病灶（measurable residual disease, MRD）是否转阴文中未有列出], 患者复发后予HMAs时间延长、药物剂量增加, 无可厚非。然而文中CC-486组同安慰剂组的OS和RFS曲线后期有融合趋势, 亦提示CC-486组的生存优势随着随访时间延长在逐步抵消。此外, 在刚结束的美国血液学年会（American Society of Hematology, ASH）中, 已有法国研究组回顾性分析了2007年1月1日至2018年6月30日之间共计2 272例年龄≥ 70岁初发AML患者接受IC和HMAs单药的疗效, 发现IC组和HMAs组达到完全缓解（complete response, CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CR with incomplete blood count recovery, CRi）分别为56.1% vs. 19.7%; 中位OS为10.9个月 vs. 9.2个月; 1年、3年、5年生存率分别为46% vs. 40.6%、20.8% vs. 8.3%、12.4% vs. 2.8%; 中位无复发生存时间：11.5个月vs. 11.0个月; 在4个月以上的随访中, IC组的OS显著优于HMAs组。该研究认为大宗人群的数据中IC尽管存在短期毒性, 其亦与患者长期生存相关^[5]。由此可见, 即便在“ 新药前时代” , HMAs单药也并不能取代IC在老年白血病中的治疗地位。

当前, 在新药迭出时代, 老年AML的治疗从诱导方案到维持治疗均发生了重大变革, 有明确靶点如FLT3、IDH1/2等基因突变的老年AML患者, 均可以相应靶点抑制剂作为首选联合治疗药物。甚至这部分患者可通过治疗转为适合造血干细胞移植患者, 获得更深层次的缓解和更大的生存获益。有研究者比较了3项老年AML相关大型前瞻性临床试验研究结果, 包括HOVON-SAKK-AMLSG（“ 3+7” 方案）、CPX-351（继发AML）、VIALE-A（阿扎胞苷联合维奈克拉）, 发现接受阿扎胞苷联合维奈克拉方案患者的中位OS（16.4个月）显著优于接受CPX-351方案的患者（15.7个月 vs. 9.6个月）; 而尽管接受阿扎胞苷联合维奈克拉方案治疗患者与接受传统“ 3+7” 方案患者的生存率相近, 阿扎胞苷联合维奈克拉方案组中纳入患者的细胞遗传学高危因素更多, 提示阿扎胞苷联合维奈克拉在初发老年AML患者中优于传统“ 3+7” 方案的疗效^[6]。最新版2022年AML美国综合肿瘤网络（national comprehensive cancer network, NCCN）指南更是建议初发老年高危AML患者诱导方案即采用含新药方案包括阿扎胞苷联合维奈克拉等, 原来“ 3+7” 方案已不再适合。此外在新药大规模应用的今天, 复发之后采用何种治疗亦有更多选择, 原始细胞5%~15%和大于15%的复发从疾病本质上有何异同以及对于治疗方案调整有何参考作用目前均难以明确。

海日生残夜, 江春入旧年。随着维奈克拉、吉瑞替尼、艾伏尼布等新药在国内的陆续上市和大规模应用, AML特别是老年AML患者的治疗迎来了新的春天。充分理解诠释现有的临床试验数据, 更重要的是, 放在当今世异时移的背景下解读这些数据, 才能对我们的临床工作提供更好的指导作用, 也必然能延伸出更好的临床研究, 从而进一步解决临床问题。