引用本文
周德, 主鸿鹄, 陈晓梅. Venetoclax联合小剂量阿糖胞苷治疗不耐受强化疗的初诊急性髓系白血病. 循证医学, 2022,22(2): 91-94.
ZHOU De, ZHU Hong-hu, CHEN Xiao-mei. Venetoclax Plus Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Chemotherapy. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(2): 91-94.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.02.005
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Venetoclax联合小剂量阿糖胞苷治疗不耐受强化疗的初诊急性髓系白血病
评价者：周德1, 主鸿鹄1, 文献合成者：陈晓梅2
1.浙江大学医学院附属第一医院血液科, 杭州 310003
2.广东省人民医院血液科、广东省医学科学院, 广州 510080
作者简介:

主鸿鹄,教授,主任医师,博士研究生导师。现任浙江大学医学院附属第一医院血液科副主任,国际急性早幼粒细胞白血病基金会专家委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员,中华中医药学会血液病分会常务委员,中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组委员,中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员,浙江省医师协会血液科医师分会常务委员、白血病学组组长。致力于急性白血病的临床和基础研究,建立了国际原创性的“复方黄黛片联合维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）”新方案,实现了全球领先的“不化疗、不输液、缓解后家庭治疗”新模式;建立了“急性白血病的动态危险分层体系”,推动了精准治疗新模式在中国的应用,在创立高效低毒的白血病治疗新方案方面作出了贡献。以通讯/第一作者发表SCI论文46篇,累计影响因子579分,其中《N Engl J Med》（2篇）、《Lancet Oncol》（1篇）、《J Clin Oncol》（1篇）、《Blood》（4篇）、《Leukemia》（1篇）,F1000收录1篇,引用1 288次。国际大会特邀报告3次和口头报告9次,主持4个国家级（1个科技部重大专项）/2个省部级课题资助,总科研经费>3 000万,主鸿鹄教授的研究成果写入10个欧美和中国白血病指南/共识。作为执笔人参与3个中国APL诊疗指南的制定,研究成果入围2018年度和2013年度《中国临床肿瘤学年度十大进展》。

关键词: 急性髓系白血病; venetoclax; 初诊
中图分类号:R733.71 文献标识码:A
Venetoclax Plus Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Chemotherapy
Reviewers： ZHOU De1, ZHU Hong-hu1, Literature Co-worker： CHEN Xiao-mei2
Reviewers'address：Department of Hematology, The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China
Key words: acute myeloid leukemia; venetoclax; newly diagnosed
1 文献来源

Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, et al. Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy： A phase 3 randomized placebo-controlled trial[J]. Blood, 2020, 135（24）：2137-2145.

2 证据水平

1b。

3 背景

老年及合并明显并发症的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者常常不耐受强化疗, 而低强度的治疗, 如去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）治疗后, 其完全缓解（complete remission, CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CR with incomplete blood count recovery, CRi）率不足30%, 同样, 老年AML患者接受小剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine, LDAC）治疗后, 其反应率为（11%~19% CR/CRi）, 中位生存时间< 6个月, 因此大部分患者缺乏有效治疗选择。

Venetoclax是一种强效的小分子B细胞白血病/淋巴瘤2（B-cell leukemia/lymphoma-2, BCL2）抑制剂, 联合阿糖胞苷治疗可通过增强BH3活性和/或抑制MCL1促进肿瘤细胞凋亡。一项venetoclax联合LDAC治疗AML的Ⅱ 期临床研究显示出鼓舞人心的结果, 其CR/CRi为54%, 中位生存时间接近10个月。本研究报道了venetoclax联合LDAC治疗不耐受强化疗的初诊AML患者的Ⅲ 期临床研究结果。

4 目的

本研究的目的是比较venetoclax联合小剂量阿糖胞苷与安慰剂联合小剂量阿糖胞苷治疗初诊年龄≥ 75岁或不适合强化疗的成人AML患者的安全性及有效性。

5 研究设计

• 研究条件：由AbbVieInc发起的北美洲、南美洲、欧洲等76个中心参与的研究（NCT03069352）。

• 研究方法：随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ 期临床研究。

• 研究对象：初诊年龄≥ 75岁或不适合强化疗的成人AML患者。

• 干预措施：Venetoclax组开始剂量为100 mg QD在4 d内逐步增加, 达到目标剂量600 mg（100、200、400、600 mg）, 从第4天到第28天, 每天给药量为600 mg, 在随后的28 d治疗周期, venetoclax治疗剂量为600 mg。安慰剂组给药方式同venetoclax组。LDAC给药方式：两组均采用（20 mg/m2）皮下注射, QD, d1~d10, 每28天为一个周期。

• 评价指标：主要终点指标是评估venetoclax联合LDAC较安慰剂联合LDAC能否提高患者的总生存期（overall survival, OS）。次要终点指标包括观察患者的药效动力学及临床疗效。

6 主要结果
6.1 患者基线特征

共入组211例AML患者：143例患者在venetoclax联合LDAC组, 68例在安慰剂联合LDAC组, 中位年龄为76岁, 其中32%的患者细胞遗传学提示预后不良, 38%为继发性AML, 20%的患者接受过去甲基化药物治疗, TP53、FLT3、IDH1/2及NPM1基线突变率分别为19%、18%、20%及15%。

6.2 安全性

最常见的3级或以上治疗相关不良反应如下：血液学不良反应包括粒细胞缺乏性发热（32% vs. 29%）、粒细胞缺乏（46% vs. 16%）、血小板减少（45% vs. 37%）以及贫血（25% vs. 22%）。非血液学不良反应包括不同级别的恶心（42% vs. 31%）、低钾（28% vs. 22%）、腹泻（28% vs. 16%）、便秘（18% vs. 31%）。Venetoclax联合LDAC组与安慰剂组联合LDAC出现严重不良事件的发生率分别为66%、62%, 包括粒细胞缺乏性发热（16% vs. 18%）、肺炎（13% vs. 10%）、脓毒血症（两组均为6%）。虽然治疗组出现3级以上出血不良事件的发生率（15例, 11%）高于安慰组（5例, 7%）, 但两组出现致死性出血事件的发生率相近（venetoclax组1.4%, 安慰剂组1.5%）。总之, 两组不良事件致死率相近（33例23% vs. 14例21%）, 两组30天死亡率分别为13%、16%。

6.3 疗效

Venetoclax对比安慰剂组可减少25%的死亡风险[95%可信区间（confidence interval, CI）0.52~1.07, P=0.11], 两组中位OS分别为7.2个月（95%CI 5.6~10.1）及4.1个月（95%CI 3.1~8.8）。在研究计划外的6个月随访中, venetoclax组的中位OS为8.4个月（95%CI 5.9~10.1）, 而安慰剂组为4.1个月（95%CI 3.1~8.1）。CR/CRi率分别为48%（95%CI 39~56）及13%（95%CI 6~24）, CR率分别为27%及7%。Venetoclax组治疗后无输血依赖率为37%（95%CI 29~46）, 明显高于安慰剂组16%（95%CI 8~27）。

7 结论

Venetoclax + LDAC组对比安慰剂 + LDAC组明显提高CR率并改善OS, 进一步证实venetoclax + LDAC组可作为不耐受强化疗AML患者重要一线治疗选择方案。

8 评论

成人AML的一线诱导方案自1973年确立柔红霉素联合阿糖胞苷（3 + 7方案）以来没有重大的变更, 而不耐受“ 3 + 7” 方案的AML患者更加缺乏有效的治疗方案, 无论是去甲基化治疗、LDAC还是最佳支持治疗均反应率低且生存期短[1, 2, 3, 4]。所幸的是近5年来治疗AML的新药不断获批, 在挑战“ 3 + 7” 方案一线地位的同时更为不耐受强化疗的AML患者带来了更多的治疗选择。尤其是以venetoclax为基础的联合方案在多项前瞻性临床研究中被证实疗效优于传统治疗方案, 已经在很大程度上改变了不耐受强化疗患者的治疗模式[5, 6, 7]。而本研究正是其中一项具有代表性的高质量研究, 其设计科学、结论可靠。本研究的设计上有以下优点：

第一, 本研究的性质为前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究, 其证据级别为1b级, 是单个研究所能达到的最高证据级别。随机对照试验的设计优势在于：（1）随机化分组消除了分配治疗方案时的偏倚; （2）对照组一般选择领域内公认的对研究的适应证疗效最为肯定并最安全的治疗方案, 最大程度保障受试者的获益; （3）双盲设计既保护了随机化不被破坏, 又能避免数据收集和评价过程中带来的可能的偏倚。正因为以上的设计原则, 随机对照试验（randomized control trial, RCT）被公认为评价干预措施的金标准。

第二, 该研究是在充分的前期研究基础上进行的, 具有延续性。该研究团队在前期进行了一项Ⅰ b/Ⅱ 期研究来初步评估venetoclax + LDAC方案在不耐受强化疗的AML患者中的疗效及安全性[8], 经过Ⅰ b期研究确认venetoclax + LDAC方案的剂量后共有82例患者纳入了Ⅱ 期研究, CR + CRi为54%, 中位OS为10.1个月。这项Ⅱ 期研究是后续的Ⅲ 期RCT研究的基石, 为主要研究终点的设定及样本量的估算提供了详实的基础数据, 也使得研究者对后续研究有较高的把控性。正是因为有了前期研究的铺垫, 本研究才能在更大样本量且设计更为科学的RCT研究中进一步验证venetoclax + LDAC方案的疗效及安全性。

第三, 该研究在随机过程中选择了分层, 根据是否为继发性AML, 年龄是否≥ 75岁及地域这3个因素进行分层随机, 这样的分层更加严密的保证了研究组和对照组的受试者基线平衡, 消除偏倚。并且该研究在随机时采用了研究组和对照组2:1的随机方式, 体现了研究者对研究组疗效的信心和尽可能保障受试者的获益。

但是该研究中也存在一些不足之处：

首先, 本研究原计划在12个月随访时间内即可得出阳性研究结果, 但是实际随访至12个月时研究组中位OS为7.2个月, 对照组为4.1个月, 主要研究终点未达到统计学差异（P=0.11）。在此情况下, 研究者追加了6个月的随访时间, 最终研究组中位OS为8.4个月优于对照组的4.1个月（P=0.04）。造成这一变故主要是因为以下2个原因：（1）在随访至12个月时, 研究组较对照组有更多的患者未达到中位OS, 而增加6个月随访后两组中绝大部分患者均达到了中位OS; （2）研究组的疗效低于预期, 前期的Ⅱ 期研究显示venetoclax + LDAC方案的CR + CRi为54%, 中位OS为10.1个月, 而在该项研究中研究组实际疗效为CR + CRi达48%, 中位OS为8.4个月。这一变故可能也影响了该研究最终未能发表在更高级别的医学期刊, 作为临床研究者, 我们在今后设计临床研究时可以从中借鉴。随访时间和样本量的设定需要同时兼顾获得阳性研究结论的把握度和研究的成本及效率, 在预估研究组疗效时需要留有一定的空间以提高研究成功的把握度。

其次, 与该研究几乎同期进行并发表的VIALE-A研究采用venetoclax联合阿扎胞苷方案在相似的AML人群中取得了更佳的疗效, 其CR + CRi达到66.4%, 中位OS为14.7个月, 从疗效的数据本身看优于venetoclax + LDAC方案, 但是目前尚没有venetoclax + 阿扎胞苷方案和venetoclax + LDAC方案的头对头比较的RCT研究。

综上所述, 该研究是一项设计科学且结果可靠的高质量临床研究, venetoclax + LDAC在不耐受强化疗的AML患者中取得了优于传统治疗的疗效且耐受性良好, 该项研究成果写进了2021年版美国综合肿瘤网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南。但是研究者对venetoclax + LDAC方案疗效过高的预期导致预设随访时间过短是该试验设计上的小瑕疵, 另外同期的VIALE-A研究取得了更好的疗效也在一定程度上降低了venetoclax + LDAC的临床应用价值。

参考文献
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