有应用前景,但任重道远——评靶向CD3和CD123双特异性抗体flotetuzumab在复发/难治AML中的研究
引用本文
徐开林, 朱锋, 王惊华. 有应用前景,但任重道远——评靶向CD3和CD123双特异性抗体flotetuzumab在复发/难治AML中的研究. 循证医学, 2022,22(2): 95-97.
XU Kai-lin, ZHU Feng, WANG Jing-hua. A Promising Application Prospect, but It Still Has a Long Way to Go： Review on the Study of the Bispecific Antibody Flotetuzumab Targeting CD3 and CD123 in Relapsed/Refractory AML. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(2): 95-97.
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.02.006
Permissions
XU Kai-lin, ZHU Feng, WANG Jing-hua. A Promising Application Prospect, but It Still Has a Long Way to Go： Review on the Study of the Bispecific Antibody Flotetuzumab Targeting CD3 and CD123 in Relapsed/Refractory AML. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(2): 95-97.
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.02.006
Copyright©2022, 《循证医学》编辑部
《循证医学》杂志 版权所有
有应用前景,但任重道远——评靶向CD3和CD123双特异性抗体flotetuzumab在复发/难治AML中的研究
 | 徐开林,医学博士,Ⅱ级教授,博士生导师。徐州医科大学血液病研究所所长,徐州医科大学造血干细胞移植中心主任,江苏省骨髓干细胞重点实验室主任。兼任中国医师协会血液科医师分会常务委员、江苏省血液学分会前任主任委员、江苏省医师协会血液科医师分会会长。国家自然科学基金初审、终审专家;卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家;享受国务院政府特殊津贴。 |
关键词:
急性髓系白血病; flotetuzumab; 复发难治性
中图分类号:R733.71
文献标识码:A
A Promising Application Prospect, but It Still Has a Long Way to Go： Review on the Study of the Bispecific Antibody Flotetuzumab Targeting CD3 and CD123 in Relapsed/Refractory AML
Key words:
acute myeloid leukemia; flotetuzumab; refractory and relapsed
1 文献来源
Uy GL, Aldoss I, Foster MC, et al. Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia[J]. Blood, 2021, 137（6）：751-762.
2 证据水平
2a。
3 背景
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种高度异质性疾病, 尽管近年来有多种新药批准上市, 治愈率仍不令人满意。大约50%的患者对诱导治疗无反应, 即原发性诱导失败（primary induction failure, PIF）或初始缓解期< 6个月, 即早期复发（early relapse, ER）, 成为复发难治性（refractory and relapsed, R/R）AML, 预后更差。
CD123在AML原始细胞中高表达, 且和预后相关, 因此是治疗AML的理想靶点。Flotetuzumab（MGD006）是一种靶向CD3ε 和CD123的双特异性DART抗体, 在临床前研究中显示出良好效果。
4 目的
本研究的目的是观察flotetuzumab治疗R/R AML的安全性及有效性, 并且确定可预测疗效的标志物。
5 研究设计
• 研究条件：由MacroGenics Inc发起的美国、德国等多中心参与的研究（NCT02152956）。
• 研究方法：开放标签、多剂量、单臂、多中心、1/2期、剂量递增的临床研究。
• 研究对象：R/R AML。
• 干预措施：该试验采用标准的3 + 3剂量递增方式进行, 确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）为500 ng/（kg· d）, 持续静脉输入, 作为推荐的2期剂量（recommended phase 2 dose, RP2D）。在试验的剂量递增部分测试了2种给药方案：每周间断给药4 d/休息3 d或连续给药7 d。治疗第1周期第1周剂量导入（lead-in dose, LID）方案包括以下3种：一步LID[100 ng/（kg· d）, d1~d4], 两步LID[30 ng/（kg· d）, d1~d3, 之后100 ng/（kg· d）], 多步LID（30、60、100、200、300、400、500 ng/（kg· d）, d1~d7]。RP2D剂量方案定义为：第1周期第1周按LID方案, 之后按500 ng/（kg· d）, 持续静脉输入, d8~d28; 第2周期开始, 按500 ng/（kg· d）, 每周间断给药4 d/休息3 d, 每28天为1个周期。
• 评价指标：主要目标是确定flotetuzumab的MTD及用药方案, 并观察剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）。次要目标包括观察药代动力学、药效动力学及临床活性。
6 主要结果
6.1 患者基线特征
共入组88例AML患者：42例在剂量探索队列, 其中4例治疗方法同RP2D, 另外46例在RP2D队列。接受RP2D治疗的50例患者中, 30例（60%）符合PIF。PIF/ER病人中大部分（18/30, 60%）属于欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）2017预后分层标准的预后不良组, 12例（40%）为继发性AML。
6.2 安全性
不考虑用药剂量, 总体最常见的治疗相关不良反应是输液相关反应（infusion-related reactions, IRR）/细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）, 大部分为1~2级, 其他包括外周水肿（40.9%）和恶心（30.7%）。大于3级最常见的非IRR/CRS的治疗相关血液学不良反应是血细胞减少, 包括贫血（28.4%）、血小板减少（20.5%）、淋巴细胞和白细胞减少（18.2%）。大于3级最常见的非血液学的治疗相关不良反应包括低磷血症（14.8%）和低钾血症（13.6%）。
接受RP2D治疗的50例患者中, 最常见的治疗相关不良反应是IRR/CRS（96.0%）和恶心（26%）。大于3级最常见的治疗相关不良反应包括贫血、淋巴细胞、白细胞和血小板计数下降（14.0%）。
6.3 疗效
总体完全缓解（complete remission, CR）或部分血液学恢复的CR（CR with partial hematologic recovery, CRh）率为11.7%（10/88）, 总有效率[overall response rate, ORR; 包含CR、CRh、血细胞计数未完全恢复的CR（CR with incomplete blood count recovery, CRi）]为13.6%（12/88）。在30例接受RP2D治疗的PIF/ER患者中, CR或CRh率为26.7%, ORR（CR、CRh、CRi）为30.0%, 6个月和12个月生存率分别为42%[95%可信区间（confidence interval, CI）0.237~0.596]和20%（95%CI 0.025~0.377）。在达到CR/CRh的PIF/ER患者中, 中位总生存期为11.2个月（范围为1.87~未达到）, 6个月和12个月总生存率（overall survival, OS）分别为75%（95%CI 0.450~1）和50%（95%CI 0.154~0.846）。
6.4 疗效标志物
骨髓转录组学分析显示, 一个简单的10基因签名可以预测患者对flotetuzumab的CRs[曲线下面积（area under cure, AUC）=0.904], 精准度明显优于ELN预后分层（AUC=0.672）。
7 结论
Flotetuzumab代表了一种创新性的实验性治疗方法, 尤其在PIF/ER患者中展现出了可接受的安全性和令人鼓舞的治疗活性。
8 评论
作为具有生物学和临床高度异质性的血液系统恶性肿瘤, 急性髓系白血病（AML）严重威胁人类健康, 其发病机制目前仍未完全清楚。近些年大量新药和治疗方案应用于临床, 使得多数初诊AML患者获得完全缓解, 但其疗效仍低于预期。除大多数急性早幼粒细胞白血病可通过联合化疗获得长期无病生存或治愈外, 其他类型AML面临的诱导治疗失败、复发等难题仍亟待进一步解决。目前AML患者5年OS仅约为25%, 探究新的更有效治疗手段顺应临床迫切要求。
双特异性抗体是采用基因工程抗体技术将两个单链抗体片段连接而成, 能同时与肿瘤细胞表面抗原及细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）表面抗原（如CD3）结合, 激活CTL, 进而克服肿瘤细胞免疫逃逸机制, 有效杀伤肿瘤细胞, 其中抗CD19/CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗（blinatumomab）已被获批用于成人复发/难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病。CD123与AML患者预后不良及复发密切相关, 是AML细胞及白血病干细胞（leukemia stem cell, LSC）表面特异性的抗原, 这为研发针对CD123靶向治疗的抗体药物奠定了理论基础。
Flotetuzumab作为靶向CD3和CD123的双特异性抗体, 目前在急性白血病尤其是AML中研究较少。本文报告了flotetuzumab治疗复发/难治AMLⅠ /Ⅱ 期的临床研究结果, 该研究确定药物的最大耐受剂量为500 ng/（kg· d）, 输注相关反应（IRR）/细胞因子释放综合征（CRS）为最常见的不良反应, 程度多为1~2级, 入组患者总有效率（ORR）为13.6%, 达到完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）的患者, 12个月OS为50%。总体来说, flotetuzumab在复发/难治AML患者中呈现出一定的疗效和较好的安全性, 有临床应用的前景。但目前来看, 仍有下列问题有待解决：
第一, CD123并不是AML细胞及LSC表面唯一的相对特异性抗原, 因此, 深入挖掘AML细胞及LSC特异性表面抗原是研发更有效的抗体药物的前提。
第二, 单一应用flotetuzumab, 在复发/难治AML患者中的疗效仍远远低于预期。本文献的数据表明, 入组的全部患者CR/CRh率仅为12%左右, Ⅱ 期研究入组患者ORR也仅为30%。此外, 有文献认为, 预后良好组和预后不良组的AML患者CD123表达高低并不影响患者OS及无病生存期（disease-free survival, DFS）[1]。因此, 选择特定的AML亚组患者, 进一步寻找到更佳的flotetuzumab联合治疗方案, 顺应临床需求。
第三, 因flotetuzumab半衰期仅为3.5 h, 临床应用该药物需持续7 d的静脉滴注[2], 增加了静脉炎等并发症发生的机率, 也加重了患者的痛苦, 影响患者对治疗的依从性, 因此寻求更方便的给药方式势在必行。
第四, 药物过多的副作用也是限制药物临床应用前景的重要因素。Flotetuzumab应用后CRS发生率达96%（其中8%为3级）, 血细胞减少是最常见的> 3级不良反应, 其中血小板减少及淋巴细胞减少发生率分别为12%和10%[3]。大量的肿瘤细胞快速溶解释放细胞因子以及抗体药物的免疫原性是flotetuzumab发生毒副作用的主要原因, 但目前对免疫原性发生的频率和时间, 尚没有可靠的预测方法, 如何降低CRS等不良反应发生率仍没有有效措施。
第五, 目前, flotetuzumab等CD123双抗仍处在Ⅰ /Ⅱ 期临床研究阶段[4]。明确抗体药物开始使用的最佳时机及疗程, 也是尚待解决的问题。
参考文献
| [1] |
|
| [2] |
|
| [3] |
|
| [4] |
|