引用本文
吴一龙, 陆舜, 周清华, 张力, 程颖, 王洁, 汪步海, 胡成平, 林丽珠, 钟文昭, 宋勇, 杨农, 董晓荣, 赵健, 杨海虹, 郭卉, 闫小龙, 刘宏旭, 马锐, 林劼, 刘思旸, 陈椿, 王立峰, 周承志, 周明, 吴芳, 杨学宁, 杜瀛瀛, 姚煜, 邵阳, 洪少东, 崔久嵬, 全雪萍, 陈蓉蓉, 吴佳妍, 张嘉涛, 周建娅, 汪斌超, 程超, 王慧娟, 柳菁菁, 邬麟, 黄岩, 匡煜坤, 张永昌, 胡洁, 杨衿记, 冯卫能, 苏文媚, 范云, 杨帆, 陈明, 唐可京, 潘燚, 申鹏, 刘安文, 张海波, 梁文华, 周清, 马智勇, 蔡修宇, 刘慧, 陈龙飞, 揣少坤, 单建贞, 郑燕芳, 尤长宣, 朱晓霞, 李力, 张同梅, 涂海燕, 林武荣, 张绪超, 周鹏辉, 柯尊富, 梁会营, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅲ期非小细胞肺癌的处理：共识与争鸣. 循证医学, 2022,22(3): 129-136.
WU Yi-long, LU Shun, ZHOU Qing-hua, ZHANG Li, CHENG Ying, WANG Jie, WANG Bu-hai, HU Cheng-ping, LIN Li-zhu, ZHONG Wen-zhao, SONG Yong, YANG Nong, DONG Xiao-rong, ZHAO Jian, YANG Hai-hong, GUO Hui, YAN Xiao-long, LIU Hong-xu, MA Rui, LIN Jie, LIU Si-yang, CHEN Chun, WANG Li-feng, ZHOU Cheng-zhi, ZHOU Ming, WU Fang, YANG Xue-ning, DU Ying-ying, YAO Yu, SHAO Yang, HONG Shao-dong, CUI Jiu-wei, QUAN Xue-ping, CHEN Rong-rong, WU Jia-yan, ZHANG Jia-tao, ZHOU Jian-ya, WANG Bin-chao, CHENG Chao, WANG Hui-juan, LIU Jing-jing, WU Lin, HUANG Yan, KUANG Yu-kun, ZHANG Yong-chang, HU Jie, YANG Jin-ji, FENG Wei-neng, SU Wen-mei, FAN Yun, YANG Fan, CHEN Ming, TANG Ke-jing, PAN Yi, SHEN Peng, LIU An-wen, ZHANG Hai-bo, LIANG Wen-hua, ZHOU Qing, MA Zhi-yong, CAI Xiu-yu, LIU Hui, CHEN Long-fei, CHUAI Shao-kun, SHAN Jian-zhen, ZHENG Yan-fang, YOU Chang-xuan, ZHU Xiao-xia, LI Li, ZHANG Tong-mei, TU Hai-yan, LIN Wu-rong, ZHANG Xu-chao, ZHOU Peng-hui, KE Zun-fu, LIANG Hui-ying, Chinese Association of Lung Cancer , Guangdong Association of Clinical Trials （GACT） / Chinese Thoracic Oncology Group（C-TONG） . Management of Stage Ⅲ Non-Small Cell Lung Cancer： Consensus and Contention. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(3): 129-136.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.03.001
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Ⅲ期非小细胞肺癌的处理：共识与争鸣
吴一龙1, 陆舜2, 周清华3, 张力4, 程颖5, 王洁6, 汪步海7, 胡成平8, 林丽珠9, 钟文昭1, 宋勇10, 杨农11, 董晓荣12, 赵健13, 杨海虹14, 郭卉15, 闫小龙16, 刘宏旭17, 马锐17, 林劼18, 刘思旸1, 陈椿19, 王立峰20, 周承志14, 周明13, 吴芳21, 杨学宁1, 杜瀛瀛22, 姚煜15, 邵阳23, 洪少东4, 崔久嵬24, 全雪萍25, 陈蓉蓉26, 吴佳妍27, 张嘉涛1, 周建娅28, 汪斌超1, 程超29, 王慧娟30, 柳菁菁5, 邬麟11, 黄岩4, 匡煜坤29, 张永昌11, 胡洁31, 杨衿记1, 冯卫能32, 苏文媚33, 范云34, 杨帆35, 陈明4, 唐可京29, 潘燚1, 申鹏36, 刘安文37, 张海波38, 梁文华14, 周清1, 马智勇30, 蔡修宇4, 刘慧4, 陈龙飞39, 揣少坤39, 单建贞28, 郑燕芳13, 尤长宣36, 朱晓霞40, 李力41, 张同梅42, 涂海燕1, 林武荣43, 张绪超1, 周鹏辉4, 柯尊富29, 梁会营1, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组
1.广东省人民医院、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州 510080
2.上海交通大学附属胸科医院, 上海 200030
3.四川大学华西医院, 成都 610041
4.中山大学肿瘤防治中心, 广州 510060
5.吉林省肿瘤医院, 长春 130021
6.中国医学科学院肿瘤医院, 北京 100021
7.南京大学医学院附属苏北人民医院, 江苏扬州 225001
8.中南大学湘雅医院, 长沙 410008
9.广州中医药大学第一附属医院, 广州 510405
10.东部战区总医院, 南京 210002
11.湖南省肿瘤医院, 长沙 410013
12.华中科技大学同济医学院附属协和医院, 武汉 430022
13.广州医科大学附属肿瘤医院, 广州 510095
14.广州医科大学附属第一医院, 广州 510120
15.西安交通大学第一附属医院, 西安 710061
16.空军军医大学唐都医院, 西安 710038
17.辽宁省肿瘤医院, 沈阳 110042
18.昆明医科大学第二附属医院, 昆明 650101
19.福建医科大学附属协和医院, 福州 350014
20.南京大学医学院附属鼓楼医院, 南京 210008
21.中南大学湘雅二医院, 长沙 410011
22.安徽医科大学第一附属医院, 合肥 230022
23.南京世和基因生物技术股份有限公司, 南京 210032
24.吉林大学白求恩第一医院, 长春 130021
25.上海桐树生物科技有限公司, 上海 200444
26.北京吉因加科技有限公司, 北京 102206
27.福建和瑞基因科技有限公司, 福州 350207
28.浙江大学医学院附属第一医院, 杭州 310031
29.中山大学附属第一医院, 广州 510080
30.郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 , 郑州 450003
31.复旦大学附属中山医院, 上海 200032
32.佛山市第一人民医院, 广东佛山 528000
33.广东医科大学附属医院, 广东湛江 524000
34.中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院, 杭州 310022
35.北京大学人民医院, 北京 100044
36.南方医科大学南方医院, 广州 510515
37.南昌大学附属第二医院, 南昌 330006
38.广东省中医院, 广州 510120
39.广州燃石医学检验有限公司, 广州 510300
40.南方医科大学珠江医院, 广州 510280
41.陆军军医大学大坪医院, 重庆 400042
42.首都医科大学附属北京胸科医院, 北京 101149
43.至本医疗科技（上海）有限公司, 上海 201114
关键词: Ⅲ期非小细胞肺癌; 多学科综合治疗; 共识
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2022-05-07
Management of Stage Ⅲ Non-Small Cell Lung Cancer： Consensus and Contention
WU Yi-long1, LU Shun2, ZHOU Qing-hua3, ZHANG Li4, CHENG Ying5, WANG Jie6, WANG Bu-hai7, HU Cheng-ping8, LIN Li-zhu9, ZHONG Wen-zhao1, SONG Yong10, YANG Nong11, DONG Xiao-rong12, ZHAO Jian13, YANG Hai-hong14, GUO Hui15, YAN Xiao-long16, LIU Hong-xu17, MA Rui17, LIN Jie18, LIU Si-yang1, CHEN Chun19, WANG Li-feng20, ZHOU Cheng-zhi14, ZHOU Ming13, WU Fang21, YANG Xue-ning1, DU Ying-ying22, YAO Yu15, SHAO Yang23, HONG Shao-dong4, CUI Jiu-wei24, QUAN Xue-ping25, CHEN Rong-rong26, WU Jia-yan27, ZHANG Jia-tao1, ZHOU Jian-ya28, WANG Bin-chao1, CHENG Chao29, WANG Hui-juan30, LIU Jing-jing5, WU Lin11, HUANG Yan4, KUANG Yu-kun29, ZHANG Yong-chang11, HU Jie31, YANG Jin-ji1, FENG Wei-neng32, SU Wen-mei33, FAN Yun34, YANG Fan35, CHEN Ming4, TANG Ke-jing29, PAN Yi1, SHEN Peng36, LIU An-wen37, ZHANG Hai-bo38, LIANG Wen-hua14, ZHOU Qing1, MA Zhi-yong30, CAI Xiu-yu4, LIU Hui4, CHEN Long-fei39, CHUAI Shao-kun39, SHAN Jian-zhen28, ZHENG Yan-fang13, YOU Chang-xuan36, ZHU Xiao-xia40, LI Li41, ZHANG Tong-mei42, TU Hai-yan1, LIN Wu-rong43, ZHANG Xu-chao1, ZHOU Peng-hui4, KE Zun-fu29, LIANG Hui-ying1, Chinese Association of Lung Cancer , Guangdong Association of Clinical Trials （GACT） / Chinese Thoracic Oncology Group（C-TONG）
Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou 510080, China
Key words: stage Ⅲ non-small cell lung cancer; multiple disciplinary comprehensive treatment; consensus

由中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组主办的“ 第19届中国肺癌高峰论坛” 于2022年3月5日在广州顺利召开。此次论坛中, 来自肺癌临床研究、转化性研究、基础研究的专家们围绕可切除/不可切除Ⅲ 期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的多学科综合治疗和生物标志物进行了深入交流和讨论, 并最终达成了专家共识。

在所有肺癌患者中, 80%~85%为NSCLC, 约三分之一的NSCLC患者初诊时为Ⅲ 期[1, 2], Ⅲ 期NSCLC的治疗方式最复杂、最需要多学科团队（multiple disciplinary team, MDT）综合治疗, 部分Ⅲ 期患者可以手术, 但需要围术期综合治疗; 放化疗以及免疫治疗则是不可切除Ⅲ 期患者的主要治疗手段[3]。精准治疗时代的来临, 靶向治疗与免疫治疗为Ⅲ 期NSCLC提供了更多新选择也带来了更多新问题, 什么样的患者适合手术?“ 可切除” 的标准是否需要重新定义?如何将靶向治疗和免疫治疗更好地应用到围术期治疗?能否基于生物标志物选择围术期治疗?什么样的患者应该接受放化疗?放化疗与免疫治疗最佳的结合模式是什么?什么生物标志物能指导Ⅲ 期肺癌免疫治疗或靶向治疗的应用?围绕这些问题, 本次论坛结合我国Ⅲ 期NSCLC诊治现状和新近出现的研究数据, 展开了深入研讨和交流, 最终达成以下6点专家共识。

本共识的证据程度和推荐程度为：

证据程度：

强：证据来自大规模Ⅲ 期随机对照研究或基于IPD的meta分析;

中：证据来自Ⅱ 期临床试验;

弱：没有随机对照试验;

推荐程度：

强：基于强证据, 专家组意见基本一致（90%）;

中：基于中证据, 专家组大部分意见一致（> 60%）;

弱：基于弱证据, 专家组意见不一致。

共识一：重新定义手术可切除概念

· Ⅲ 期NSCLC治疗前需要多学科讨论分类为可切除和不可切除两大类;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· Ⅲ 期NSCLC可能从新辅助治疗中获益, 推荐参加临床试验;

证据程度：强; 推荐程度：中。

Ⅲ 期NSCLC是高度异质性的一组疾病, 根据AJCC/UICC TNM分期第8版可进一步分为Ⅲ A期、Ⅲ B期和Ⅲ C期[4], 5年生存率分别为36%、26%和13%[5]。部分Ⅲ A期和少数Ⅲ B期NSCLC可切除, 绝大部分Ⅲ B期和Ⅲ C期为不可切除的Ⅲ 期NSCLC, 接受放化疗为主的治疗模式。由于Ⅲ 期NSCLC具有高度的临床和病理异质性, 其临床治疗选择仍存在争议。但这类患者是具有治愈希望的, 应采取积极的综合治疗手段, 多学科共同参与和制订临床诊疗方案必不可少, 推荐所有Ⅲ 期NSCLC接受MDT会诊。

根据肿瘤是否具有手术完全性切除的可能性, Ⅲ 期NSCLC分为可切除、不可切除和潜在可切除3类。可切除的Ⅲ 期肺癌需要符合以下3条标准：原发肿瘤和肺门、纵隔淋巴结可完全性切除, 即R0切除, 全肺切除需慎重; 没有N3淋巴结转移; 围术期死亡率预期≤ 5%。可切除的Ⅲ 期NSCLC主要包括：Ⅲ A N0-1、单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径< 2 cm的N2和部分T4N1（同侧不同肺叶内的孤立癌结节）。不可切除的Ⅲ 期NSCLC涵盖部分Ⅲ A/Ⅲ B期和全部Ⅲ C期, 通常包括：单站N2纵隔淋巴结短径≥ 3 cm或多站以及多站淋巴结融合成团（CT上淋巴结短径≥ 2 cm）的N2患者, 侵犯食管、心脏、大血管的T4和全部N3患者。另外, 一部分Ⅲ 期NSCLC手术难度高, 建议MDT会诊后决定是否手术切除, 如：单站N2纵隔淋巴结短径< 3 cm的Ⅲ A期、肺上沟瘤、T3或T4中央型肿瘤[6]。新辅助治疗后能达到可切除标准的为潜在可切除患者, 随着手术技术的提高和新辅助治疗手段的进步, 潜在可切除的人群也在扩大。

新辅助治疗模式涵盖了以化疗、放疗、靶向治疗及免疫检查点抑制剂为基础方案的治疗。近年来免疫联合化疗新辅助治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）阴性和间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阴性的可切除NSCLC显示出良好的围术期疗效。CheckMate-816研究显示, 纳武利尤单抗联合化疗对可切除的Ⅰ B（≥ 4 cm）-Ⅲ A期NSCLC的新辅助治疗, 相比单纯化疗病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）显著提高（24% vs. 2.2%）, 其中可切除的Ⅲ A期NSCLC的pCR为23% vs. 0.9%[7]。另外, 靶向新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC显示出良好的治疗前景。由吴一龙教授和钟文昭教授牵头的CTONG1103试验, 针对EGFR敏感突变的Ⅲ 期N2阳性NSCLC患者, 厄洛替尼对比吉西他滨+顺铂（GC）方案, 主要病理缓解（major pathologic response, MPR）显著提高（9.7% vs. 0）[8]。此外, 在近期欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress, ELCC）上更新的前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ 期NEOS研究显示, 奥希替尼新辅助治疗可切除Ⅱ -Ⅲ B期（T3-4N2）、EGFR突变肺腺癌患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）达71.1%, R0切除率达94%[9]。这些研究结果提示, Ⅲ 期NSCLC可能从免疫或靶向新辅助治疗中获益。目前多项靶向或免疫新辅助研究正在进行中, 其中NeoADAURA研究（NCT04351555）为全球多中心Ⅲ 期研究, 旨在评估奥希替尼单药或联合化疗或单纯化疗作为新辅助治疗在EGFR突变可切除的Ⅱ -Ⅲ B期NSCLC患者中的有效性和安全性[10], 将进一步验证新辅助靶向治疗的疗效。这些研究可能为患者带来进一步获益, 推荐患者参加此类相关临床试验。

共识二：Ⅲ 期NSCLC辅助靶向治疗的选择

· Ⅲ 期NSCLC治疗前常规检测EGFR和PD-L1状态;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· 具有EGFR突变的Ⅲ 期NSCLC完全性切除术后辅助化疗并非必要;

证据程度：中; 推荐程度：中;

· 第一代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI奥希替尼均可用于术后辅助治疗, 优先考虑奥希替尼;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· RB1和EGFR共突变的Ⅲ 期肺癌术后患者, 优先考虑辅助化疗;

证据程度：中; 推荐程度：中。

2020年12月, 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准奥希替尼用于早期EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗, 至今, 奥希替尼已经在全球50多个国家和地区获批用于术后辅助治疗。2021年6月, 中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准埃克替尼用于Ⅱ -Ⅲ A期伴有EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗。2021年10月, FDA批准阿替利珠单抗用于肿瘤细胞程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）≥ 1%的Ⅱ -Ⅲ A期NSCLC患者在接受手术和含铂辅助化疗后的辅助治疗, 同时批准SP263作为伴随诊断试剂。NSCLC术后辅助治疗已经从化疗时代进入精准治疗时代, 对于Ⅲ 期NSCLC, 推荐治疗前常规检测EGFR和PD-L1状态, 使患者有机会接受精准治疗。

ADJUVANT/CTONG1104研究[11, 12]结果显示, 在EGFR突变型Ⅱ -Ⅲ A期NSCLC患者中吉非替尼辅助治疗对比标准含铂化疗（长春瑞滨联合顺铂, VP方案）可以显著延长患者无病生存期（disease-free survival, DFS）（中位DFS 30.8个月vs. 19.8个月）, 术后接受吉非替尼治疗2年能够降低44%的疾病复发或死亡风险[风险比（hazard ratio, HR）=0.56, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.40~0.79, P=0.001]。其后EVAN研究[13]、SELECT研究[14]、EVIDENCE研究[15]显示不同的一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）辅助治疗展示出相似的DFS结果。Liang等[16]在一项真实世界研究中, 比较了在根治性手术后接受第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）辅助治疗的疗效和安全性, 结果表明, 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼组中Ⅱ -Ⅲ 期患者的中位DFS分别为36.1个月、42.8个月和32.5个月, 差异无统计学意义（P=0.223）。与第一代EGFR-TKI与化疗进行头对头比较的设计不同, 全球多中心Ⅲ 期随机对照ADAURA研究[17]入组基于医生判断用/不用辅助化疗后的患者, 并将研究人群扩展至Ⅰ B-Ⅲ A期NSCLC患者, 其主要研究终点在Ⅱ -Ⅲ A期EGFR突变NSCLC患者中, 奥希替尼辅助治疗3年较安慰剂显著降低83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17, 99.06%CI 0.11~0.26; 2年DFS率90% vs. 44%）, 关键次要研究终点在Ⅰ B-Ⅲ A期患者中, 奥希替尼辅助治疗显著降低80%的疾病复发或死亡风险（HR=0.20, 99.12%CI 0.14~0.30; 2年DFS率89% vs. 52%）。需要注意的是, Ⅲ 期NSCLC患者具有较高的脑转移风险, 而ADJUVANT研究[18]显示吉非替尼组颅内转移的复发比例高于VP组（27.4% vs. 24.1%）, Liang等[16]的研究显示不同的第一代EGFR-TKI治疗失败原因未见显著差异, 因脑转移导致的治疗失败在吉非替尼组为6.1%, 厄洛替尼组为7.5%, 埃克替尼组为3.9%。其原因可能与第一代EGFR-TKI药物透过血脑屏障能力不佳有关。而奥希替尼为第三代的EGFR-TKI, 血脑屏障穿透能力强, ADAURA研究[17]显示奥希替尼辅助治疗较安慰剂能显著降低82%的中枢神经系统转移（包括脑转移）或死亡风险（HR=0.18, 95%CI 0.10~0.33）。对于Ⅲ 期EGFR敏感突变型NSCLC术后患者, 优先推荐奥希替尼辅助治疗。

ICAN/CTONG1804真实世界非干预性研究显示, 对来自26个中国研究单位的486例患者进行观察, 辅助化疗对EGFR突变患者获益不明显[19]。ADAURA研究入组根据医生评估和患者选择用或未用过辅助化疗的患者, 亚组分析显示[20], 无论患者是否接受过辅助化疗, 奥希替尼辅助治疗较安慰剂均能带来显著的DFS获益。在既往接受过辅助化疗的患者中, 奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著降低84%的疾病复发或死亡风险（HR=0.16, 95%CI 0.10~0.26）; 在既往未接受过辅助化疗的患者中, 奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著降低77%的疾病复发或死亡风险（HR=0.23, 95%CI 0.13~0.40）[21]。对于EGFR突变阳性的Ⅰ B-Ⅲ A期NSCLC患者肿瘤完全切除术后, 无论是否接受过辅助化疗均可以从奥希替尼辅助治疗中显著获益, 辅助化疗并非必要。

辅助治疗决策应侧重于探索更精准的治疗模式, 筛选精确获益的人群并探索最适宜的治疗时长, 以提高对可切除NSCLC的治愈率[22]。早期EGFR突变型NSCLC肿瘤间的分子异质性较高, 需要使用生物标志物预测来定义个体化辅助治疗。吴一龙教授团队[23]对ADJUVANT/CTONG1104中171个肿瘤组织进行基因组DNA提取和422个癌症相关基因的二代测序（next-generation sequencing, NGS）, 在EGFR突变背景下发现5个预测辅助治疗疗效的关键基因（TP53外显子4/5错义突变、RB1变异以及NKX2-1、CDK4和MYC扩增）, 并据此构建MINERVA评分模型（Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies）。MINERVA评分模型分析显示, 携带RB1变异伴或不伴有TP53外显子4/5错义突变或MYC扩增共突变的患者, 接受辅助化疗较接受吉非替尼辅助治疗具有更长的DFS（中位DFS 34.2个月vs. 19.3个月）, 提示具有RB1变异的EGFR突变型患者可能受益于辅助化疗而非吉非替尼, 对于这类患者, 推荐优先考虑辅助化疗。

共识三：Ⅲ 期驱动基因阴性NSCLC辅助免疫治疗的选择

· 辅助免疫治疗在完成术后化疗后进行;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· 术后免疫治疗限用于PD-L1阳性患者, 优先推荐PD-L1> 50%患者;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· 拒绝辅助化疗, 但PD-L1> 50%的Ⅲ 期NSCLC患者, 可考虑使用辅助免疫治疗;

证据程度：弱; 推荐程度：弱。

IMpower-010[24]是全球首个关于早期NSCLC术后辅助治疗应用免疫抑制剂的Ⅲ 期随机对照研究, 1 005例Ⅰ B（≥ 4 cm）-Ⅲ A期NSCLC患者接受含铂化疗方案后参与随机, 研究结果显示, 对于Ⅱ -Ⅲ A期PD-L1≥ 1%的患者, 阿替利珠单抗辅助治疗较最佳支持治疗可降低34%的疾病进展风险（HR=0.66, 95%CI 0.50~0.88, P=0.003 9）。KEYNOTE-091研究[25]入组Ⅰ B（≥ 4 cm）-Ⅲ A期完全切除术后的NSCLC患者, 随机接受帕博利珠单抗辅助治疗或安慰剂, 中期分析显示85.8%的患者既往接受辅助化疗, 且相较安慰剂, 既往接受过辅助化疗的患者倾向于从帕博利珠单抗辅助治疗中获益（HR=0.73, 95%CI 0.60~0.89）, 其中尤以PD-L1表达1%~49%的亚组人群获益最明显。对于辅助免疫治疗, 推荐在完成术后化疗后进行。

IMpower-010研究[24]进一步亚组分析显示, PD-L1表达在1%~49%区间的Ⅱ -Ⅲ A期患者中, 相较最佳支持治疗, 阿替利珠单抗辅助治疗仅降低13%的疾病复发或死亡风险（HR=0.87, 95%CI 0.60~1.26）, 而在PD-L1≥ 50%患者中, 阿替利珠单抗辅助治疗可降低57%的疾病复发或死亡风险（HR=0.43, 95%CI 0.27~0.68）, 提示总人群获益主要来源于PD-L1高表达群体。虽然FDA批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥ 1%的Ⅱ -Ⅲ A期NSCLC患者, 但临床实践优先推荐PD-L1> 50%的患者。

如果患者不愿意接受辅助化疗, 是否可以直接使用辅助免疫治疗呢?IMpower-110研究[26]显示, 对于PD-L1≥ 50%患者, 阿替利珠单抗相较于化疗能够延长患者的生存期（20.2个月vs. 13.1个月, HR=0.76, 95%CI 0.54~1.09, P=0.01）, 这一结果提示PD-L1≥ 50%患者采用阿替利珠单抗辅助治疗可获益。因此, 对于拒绝辅助化疗但PD-L1> 50%的Ⅲ 期NSCLC患者, 可以考虑使用辅助免疫治疗。

共识四：Ⅲ 期NSCLC新辅助治疗还是辅助治疗

· 驱动基因EGFR突变的可切除NSCLC, 倾向于辅助靶向治疗, 但潜在可切除患者可考虑新辅助靶向治疗;

证据程度：中; 推荐程度：中;

· 驱动基因阴性的Ⅲ 期NSCLC, 倾向于新辅助免疫治疗;

证据程度：强; 推荐程度：中;

· 驱动基因阴性的Ⅲ 期NSCLC围术期免疫联合化疗是未来的趋势;

证据程度：弱; 推荐程度：弱。

对于EGFR突变型可切除NSCLC, ADAURA等众多研究证明EGFR-TKI辅助靶向治疗可以改善患者的DFS, 同时, 新辅助靶向治疗的研究也提示新辅助靶向治疗可能带来获益。CTONG1103[8]研究证明厄洛替尼新辅助治疗较吉西他滨+顺铂显著提高中位PFS（21.5个月 vs. 11.4个月, HR=0.39, 95%CI 0.23~0.67, P< 0.001）。NEOS研究[9]也显示, Ⅱ -Ⅲ B期EGFR突变可切除肺腺癌患者接受奥希替尼新辅助治疗6周, ORR达到71.1%, 疾病控制率（disease control rate, DCR）达到100%, 32例完成手术的患者中, 94%的患者达到R0切除, 在病理学可评估的患者中, 11%（3/28）达到MPR, 包括1例（4%）pCR, 46%（13/28）的患者病理缓解≥ 50%。目前Ⅲ 期NeoADAURA研究[10]（NCT04351555）正在开展, 比较奥希替尼单药或联合化疗与单独标准化疗用于新辅助治疗EGFR突变NSCLC。

CheckMate-816研究[7]入组Ⅰ B（≥ 4 cm）-Ⅲ A期可切除NSCLC患者, 研究显示, 与传统化疗相比, 纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗可以显著提高pCR率[24.0% vs. 2.2%, 比值比（odds ratio, OR）=13.94, P< 0.000 1], 2022年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）会议上更新了该研究的无事件生存率（event free survival, EFS）结果, 纳武利尤单抗+化疗较单纯化疗显著改善患者的EFS（中位EFS 31.6个月vs. 20.8个月, HR=0.63, 97.38%CI 0.43~0.91, P=0.005 2）。对于这些驱动基因阴性的Ⅲ 期NSCLC, 可考虑新辅助免疫治疗。

正在进行中的肺癌围术期免疫治疗临床试验可分为3类：单纯新辅助临床研究、单纯辅助临床研究以及新辅助-手术-辅助临床研究。目前更多的研究集中在免疫联合化疗在围手术期中的应用。例如CheckMate-77T、KEYNOTE-671、IMpower-030、AEGEAN等。对于驱动基因阴性的Ⅲ 期NSCLC, 围术期免疫联合化疗是未来的趋势。

共识五：不可切除Ⅲ 期NSCLC治疗选择

· Ⅲ 期NSCLC同步放化疗后推荐度伐利尤单抗或舒格利单抗免疫巩固治疗;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· Ⅲ 期NSCLC序贯放化疗后推荐舒格利单抗免疫巩固治疗;

证据程度：强; 推荐程度：强;

· 建议Ⅲ 期NSCLC参加临床试验;

证据程度：中; 推荐程度：强。

PACIFIC研究证实了同步放化疗后进行1年度伐利尤单抗免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ 期NSCLC患者的生存, 结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS显著优于安慰剂组（中位PFS：16.8个月vs. 5.6个月, HR=0.52, P< 0.001）[27]。最新的5年随访数据显示[28, 29], 度伐利尤单抗治疗将中位总生存期（overall survival, OS）提高了18.4个月（47.5个月vs. 29.1个月, HR=0.72）, 42.9%的患者OS超过5年, 33.1%的患者PFS超过5年。

调查显示, 尽管在PACIFIC研究公布结果后, 真实世界中接受同步放化疗的比例较既往有所提高, 但是, 在中国以及欧洲的一些国家和地区的临床实践中, 接受放化疗的患者中有40%~70%的患者接受了序贯放化疗[30, 31]。GEMSTONE-301研究[32, 33]同时纳入了接受同步或序贯放化疗后无进展的Ⅲ 期NSCLC患者, 采用舒格利单抗进行巩固治疗（最长2年）, 舒格利单抗对比安慰剂可显著改善患者的PFS（中位PFS 9.0个月vs. 5.8个月, HR=0.64, 95%CI 0.48~0.85, P=0.002 6）, 无论同步放化疗或序贯放化疗亚组, 舒格利单抗治疗均显示一致的PFS获益。该研究结果进一步证明同步放化疗后PD-L1单克隆抗体巩固治疗的疗效, 并为序贯放化疗后患者提供了免疫巩固治疗的选择, 该研究也为中国Ⅲ 期NSCLC患者放化疗后免疫巩固治疗提供了大样本、随机、双盲、Ⅲ 期临床研究的安全性和有效性数据。Ⅱ 期临床研究PACIFIC-6研究入组了序贯放化疗后无进展的Ⅲ 期NSCLC患者, 114例PS 0~1分患者接受度伐利尤单抗1 500 mg 每四周1次, 最长治疗2年, 中位PFS为13.1个月[34]。FDA和欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）已批准度伐利尤单抗4周用药方案：体质量≥ 30 kg患者, 1 500 mg每4周1次[35], 4周方案减少了注射次数、访视频率, 方便临床应用。真实世界PACIFIC-R研究中, 1 399例同步或序贯放化疗后无进展的Ⅲ 期NSCLC患者接受度伐利尤单抗治疗, 中位PFS为21.3个月[36]。正在开展的Ⅲ 期临床研究PACIFIC-5将进一步确证同步及序贯放化疗后度伐利尤单抗的疗效及安全性。

在PACIFIC和GEMSTONE-301研究中, 放化疗后免疫巩固治疗已取得了成功。研究者们仍在进一步探索Ⅲ 期不可切除NSCLC免疫治疗联合放化疗的新模式, 免疫检查点抑制剂是否能前移, 与放化疗同步甚至先于放化疗进行, 新模式的疗效在探索中, 安全性问题也值得关注。几种常见的探索性治疗模式包括：（1）放化疗同步免疫抑制剂治疗, 接免疫抑制剂巩固治疗[37]; （2）化疗诱导治疗后, 放化疗同步免疫抑制剂治疗, 接免疫抑制剂巩固治疗[38]; （3）免疫抑制剂诱导治疗之后接放化疗治疗[39]; （4）免疫抑制剂或者化疗诱导治疗后, 经MDT会诊来决定继续接受手术治疗或放化疗治疗。入组合适的临床试验也是Ⅲ 期不可切除患者的治疗选择之一。

共识六：MRD的转化研究

· ctDNA-MRD可作为预后判断的生物标志物;

证据程度：中; 推荐程度：中;

· 根治治疗后ctDNA-MRD阳性者, 推荐辅助治疗;

证据程度：弱; 推荐程度：弱;

· 建议参加ctDNA-MRD的前瞻性临床试验;

证据程度：弱; 推荐程度：强。

生物标志物的检测可基于组织样本、血液样本, 以及肠道菌群, 是临床中广泛应用的疗效预测和判断预后的辅助工具。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为一种有价值的生物标志物, 可用于评价术后有分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）的患者从辅助治疗中获益的可能性[40, 41]。Ⅱ 期研究LCMC3评估了阿替利珠单抗单药疗法作为新辅助治疗用于未经治疗、可切除的Ⅰ B-Ⅲ B期NSCLC患者, 该研究显示阿替利珠单抗治疗后或手术后ctDNA清零的患者2年DFS率高于没有清零的患者（阿替利珠单抗治疗后HR=0.34, 95%CI 0.1~1.17; 手术后HR=0.25, 95%CI 0.06~1.01）[42]。ctDNA-MRD能够作为预后指标用于判断预后, 相较于根治性治疗后ctDNA-MRD阴性的患者, ctDNA-MRD阳性的患者预后较差。

评估手术切除的Ⅱ -Ⅲ A期NSCLC患者辅助放化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗的Ⅲ 期IMpower-010研究显示, ctDNA-MRD阳性的患者能从阿替利珠单抗辅助治疗中获益（HR=0.61, 95%CI 0.29~0.94）[43]。据此, 对于根治治疗后ctDNA-MRD阳性的患者, 推荐术后辅助治疗。对于ctDNA-MRD阴性的患者, 目前没有足够的证据表明接受术后辅助治疗的获益情况。

评估不可切除的Ⅱ B-Ⅲ B期NSCLC患者根治性放化疗后行巩固免疫治疗的一项回顾性研究显示, ctDNA-MRD阳性患者接受巩固免疫治疗的预后明显好于未接受巩固免疫治疗的患者（P=0.04）; ctDNA-MRD阴性的患者, 无论其是否接受巩固免疫治疗均有良好的预后。该回顾性研究样本量相对较小, 还需要更多的研究来验证, 但MRD在不可切除的Ⅲ 期NSCLC的临床治疗模式选择中也显示出非常重要的探索价值[44]。

ctDNA-MRD的检测方法需进一步完善, 其临床价值也需大规模的前瞻性临床研究证实。目前包括我国在内的多个国家已发表了关于肺癌MRD的临床研究结果, 主要探讨了监测MRD的预后价值和辅助判断复发时间, 但MRD对于临床治疗决策的指导价值还有待进一步研究[45, 46, 47, 48, 49, 50, 51]。推荐患者参加ctDNA-MRD的前瞻性临床研究, 相信随着更多临床数据的出现, ctDNA-MRD的检测将能更好地指导临床决策。

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