吡咯替尼是我国自主研发的抗EGFR/HER2/ERBB4不可逆TKI, 较非选择性HER-TKI具有更强的抗肿瘤作用。一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ 期研究评估了吡咯替尼在含铂化疗后进展的HER2突变Ⅲ B期或Ⅳ 期NSCLC的疗效, 纳入60例患者, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达30.0%, 中位无进展生存期（median progressed-free survival, mPFS）为6.9个月, 中位总生存期（median overall survival, mOS）为14.4个月; 亚组分析显示不同HER2突变亚型、是否脑转移均可以从吡咯替尼治疗中获益; 但不良反应发生率相对较高, 98.3%患者出现治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAE）, 其中3~4级TRAE发生率为28.3%^[5]。另一项前瞻性Ⅱ 期临床研究采用吡咯替尼一线或后线治疗HER2突变晚期NSCLC（n=78）, 总人群ORR为19.2%, mPFS为5.6个月, 中位缓解持续时间（median duration of response, mDoR）为9.9个月, mOS为10.5个月; 初治患者（n=23）mPFS可达8.9个月^[6]。两项研究均显示吡咯替尼对HER2突变晚期NSCLC有积极的临床疗效。目前, 一项头对头比较吡咯替尼与多西他赛治疗经治HER2突变晚期非鳞NSCLC的全球多中心Ⅲ 期临床研究（NCT04447118）正在进行中, 吡咯替尼的二线治疗地位有待进一步确认。此外, 有研究者探索性地将吡咯替尼与小分子抗血管生成药物阿帕替尼进行联合以期进一步改善疗效。一项前瞻性Ⅱ 期研究纳入33例至少一线治疗失败的晚期HER2突变NSCLC患者, ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分别为45.5%和93.9%, mPFS和mOS为6.8个月和12.9个月^[7]; 单纯从数据上比较, 联合方案的疗效似乎与吡咯替尼单药相差无几。

Poziotinib是一种新型共价不可逆性EGFR/HER2双靶点抑制剂, 具有体积小和柔韧性高的特点, 能够克服HER2 ex20ins带来的空间位阻效应, 具有较强的抗肿瘤活性。一项多中心、多队列的Ⅱ 期临床研究ZENITH20^[8]评估了poziotinib在初治或经治HER2 exon20ins晚期NSCLC中的疗效和安全性。ZENITH20研究-队列2纳入了90例经治患者, 采用16mg QD的给药方案, ORR和DCR分别为35.1%和82.4%, mPFS为5.5个月, mDoR为5.1个月; 脑转移患者的疗效与全组患者基本一致。尽管poziotinib表现出一定的临床疗效, 但其毒性问题为后续研究带来了挑战, 此项研究中97.8%的患者出现了TRAE, 其中83.3%表现为3级及以上TRAE, 另有76.7%和13.3%的患者需要减少剂量和停药。ZENITH20研究-队列4研究纳入了70例晚期初治HER2突变NSCLC患者, 鉴于在队列2中观察到poziotinib严重的不良反应发生情况, 该队列中poziotinib分别采用16 mg QD（n=48）和8 mg BID（n=22）的给药策略; 在可评估疗效的患者中ORR达50%, mPFS为5.6个月, mDoR为5.7个月; 采用每日两次给药较每日一次给药方案降低了剂量减少（68% vs. 90%）和剂量中断（64% vs. 79%）的发生率, 显著改善了患者的耐受性^[9]。

新型选择性HER-TKI在HER2突变晚期NSCLC患者中显示出了一定的疗效, 但30%左右的ORR和6个月左右的mPFS显然尚不足够, 且疗效持续时间仍然有限, 毒性反应不可忽视。未来需要进一步探索各种联合治疗策略、优化给药方案、研发更优效的针对HER2靶点的新药, 以期提升疗效、改善安全性。

ADC是一类由高活性载药和抗体通过连接子偶联而成的新型抗肿瘤复合物, 能将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞内发挥作用, 相比传统化疗和单克隆抗体, 有效扩大了治疗窗。T-DM1（trastuzumab-emtansine）是一个治疗乳腺癌的经典抗HER2-ADC药物, 在复发性HER2变异NSCLC（包括HER2突变和蛋白过表达患者）中的首次尝试却以失败告终, 15例可评估疗效的患者中只有1例HER2突变患者达到了部分缓解（partial response, PR）（ORR=6.7%）, 该研究因疗效有限而提前终止^[10]。然而, Bob Li等在18例HER2突变晚期NSCLC中（包括3例初治患者）初步观察到T-DM1的临床活性, ORR达44%, 但mPFS和mDoR仅为5个月和4个月^[11]。随后, T-DM1进一步在49例HER2突变或扩增的晚期NSCLC中进行了临床试验, 在HER2扩增、突变及突变和扩增共存的患者中ORR分别为55%（6/11）、50%（14/28）和50%（5/10）, 但mPFS和mDoR也同样不容乐观, 仅为5.0个月和4.4个月^[12]。总体看来, T-DM1在晚期HER2变异NSCLC的小样本临床试验中观察到有前景的近期疗效, 但疗效持续时间有待改进。

随着ADC技术的递代升级, 靶向HER2的新一代ADC药物T-DXd（DS-8201）基于其独特的结构设计和强效的抗肿瘤作用机制在众多同类产品中脱颖而出。DESTINY-Lung01^[13]是一项全球多中心、两队列、开放标签Ⅱ 期临床试验, 评估T-DXd在复发或难治性HER2过表达或HER2突变NSCLC中的疗效和安全性。其队列2（HER2突变队列）共入组91例经治患者, T-DXd治疗的ORR为55%, DCR高达92%, mPFS和mOS分别为8.2个月和17.8个月, mDoR达到了9.3个月; 脑转移人群（n=33）的mPFS和mOS分别为7.1个月和13.8个月; T-DXd在HER2突变NSCLC显示出强劲而持久的抗癌活性。在药物安全性方面, TRAE的发生率为97%, 其中3级及以上为46%; 因TRAE而减少剂量、中断剂量和停止治疗的患者分别为31例、29例和23例。其中最值得关注的TRAE是间质性肺病, 发生在24例（26%）患者中, 并导致2例患者死亡。

综上, T-DXd在HER2突变晚期NSCLC的治疗中展现出迄今为止最好的临床活性, 已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）授予优先审批资格。然而, T-DXd在肺癌中引起间质性肺病的发生率较乳腺癌明显升高, 这可能与不少肺癌患者本身即有肺损伤的基础相关, 但具体机制仍有待探索。上述抗HER2治疗的研究主要集中在经治患者, 目前正在进行Ⅲ 期国际、多中心临床试验（DESTINY-Lung04）, 对比T-DXd单药与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性, 此研究将决定T-DXd能否走向一线治疗。

借鉴于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛方案在乳腺癌中的成功经验, 一项多中心、Ⅱ 期临床试验（IFCT 1703-R2D2）评估了该三联疗法在45例铂类化疗失败后进展的HER2突变NSCLC中的疗效和安全性, ORR为29%, mPFS和mDoR分别为6.8个月和11.0个月。97.8%的患者会出现TRAE, 3~4级TRAE发生率为64%, 并导致22例患者减少化疗剂量, 但没有患者因TRAE而停止治疗^[14]。该联合方案有效可行, 且疗效持续时间较长, 安全性相对可控, 是HER2突变NSCLC后线治疗又一有希望的策略。

以程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immuno-checkpoint inhibitor, ICI）已成为EGFR、ALK及ROS1基因阴性晚期NSCLC的标准一线治疗。然而, 对于HER2基因是否存在免疫微环境的负性调控作用及ICI在此人群的疗效问题, 鲜有前瞻性的相关研究报道。德国一项多中心、回顾性研究评估ICI治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效, 显示一线ICI联合化疗（n=22）的ORR为52%, mPFS为6个月, 1年OS率达88%; 二线及后线ICI单药治疗（n=34）的ORR为16%, mPFS和mOS分别为4个月和10个月^[15]。研究结果表明, ICI联合铂类化疗在HER2突变患者中的疗效与在驱动基因野生型人群相似, 提示免疫治疗可以为这部分患者提供一个潜在的治疗选择。然而, 另一项针对210例初治HER2扩增/突变晚期NSCLC（HER2突变人群96%）的回顾性研究显示, 相比于单纯化疗, ICI联合化疗（n=46）的ORR相对较高（28.9% vs. 16.9%）, 但mPFS没有显著差异（5.20个月vs. 4.03个月, P=0.20）; 而抗血管联合化疗（n=81）相比单纯化疗的mOS差异虽然无统计意义（36.27个月vs. 31.67个月, P=0.80）, 但ORR（23.8% vs. 16.9%）和mPFS（5.63个月vs. 4.03个月, P=0.006）均显示出获益。因此, 研究者认为对于晚期HER2突变患者, 一线化疗联合ICI可能并不优于抗血管治疗与化疗的组合^[16]。

基于回顾性研究的数据显示ICI联合化疗在初治HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效尚存争议; 一项临床前研究显示HER2变异会抑制STING通路介导的抗肿瘤免疫应答^[17], ICI对于HER2突变NSCLC的治疗价值需要进行前瞻性临床研究进行全面评估。

临床前研究发现ADC药物与选择性HER-TKI或ICI联合使用可产生协同作用^[12], 因此该人群未来的希望之一在于构建基于新一代ADC药物为基础的联合治疗策略; 目前有多项研究正在探索T-DXd联合ICI或选择性HER-TKI在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效（NCT04686305、NCT04042701）, 期待能获得更有效的治疗选择。

T-DXd较T-DM1疗效更胜一筹的根本原因在于ADC药物的技术飞跃, 因此进一步改善药物设计可能是实现ADC治疗再突破的一项潜在策略。RC48、SHR-A1811和MRG002等是我国创新的HER2-ADC药物, 目前都已积极在HER2变异NSCLC中开展Ⅰ /Ⅱ 期临床试验（NCT04311034、NCT04818333、NCT05141786）; 国内针对HER靶点的ADC药物研发处于百舸争流状态, 有望诞生更有效的药物。

有研究发现, EGFR及MET等旁路激活与选择性HER-TKI的耐药相关^[5]。而ADC耐药机制则更加复杂和多样化, 目前尚未得到充分表征; 不过初步研究表明, HER2蛋白缺失或表达下降、细胞内转运途径改变及对有效载荷的耐药可能导致了ADC的耐药。因此, 探索耐药机制、研究克服耐药的治疗策略任重而道远。

Ⅳ 期HER2突变NSCLC脑转移发生率为6%~37%, 并与较差的生存结局相关^{[1, 2, 23]}。小分子TKI吡咯替尼和poziotinib能部分透过血脑屏障, 对无症状脑转移患者显示出疗效^{[5, 6, 8]}; 然而其对颅内转移病灶的控制能力仍受到质疑。ZENITH20研究-队列2^[8]中对于14例脑转移患者中的10例进行了定期的脑成像随访, 1例患者颅内病灶达到了完全缓解（iORR仅为10%）, 其余保持颅内疾病稳定。T-DM1治疗2例初治的脑转移患者, 第一次疗效评估时均出现颅内病灶进展^[11]。T-DXd在无症状脑转移人群中表现出显著的生存获益^[13], 但由于该临床试验未设计系统的中枢神经系统监测, 对T-DXd控制脑转移病灶的活性认识仍不全面。总体来说, 目前HER2通路靶向药物的血脑屏障穿透能力还较弱, ADC药物的入脑能力有待评估; 建议进一步开展针对HER2变异NSCLC脑转移人群的前瞻性临床研究。