原发性皮肤淋巴瘤（primary cutaneous lymphoma, PCL）是一组原发于皮肤的异质性NHL, 占结外NHL的18%, 皮肤是仅次于胃肠道的第二常见部位^{[5, 6]}。与其他NHL相比, PCL患者数量较少, 亚型数量较多。根据肿瘤细胞的来源, 可分为CTCL（占PCL的75%~80%）和皮肤B细胞淋巴瘤（占PCL的20%~25%）^[7]。鉴于CTCL所占比重高, 本文围绕CTCL进行展开, 以提高临床医师对其诊疗的进一步认识。

CTCL中最常见的类型是MF, 约占CTCL患者总数的50%~70%, 占所有PCL的近50%^[1]。Ⅰ A~Ⅱ A期是MF的早期阶段, 所有国内和国际的皮肤淋巴瘤指南推荐这类患者首先进行光疗法。其次, resiquimod是Toll样受体7和8（Toll-like receptor 7, TLR7/TLR8）的激动剂, 在Ⅰ 期研究中显示出对早期MF病例的高应答率^[8]。Ⅱ B~Ⅳ B期为MF的晚期, 指南统一建议开始系统治疗, 并结合或不结合皮肤局部治疗, 然而免疫疗法似乎明显优于化疗。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）为靶向CD30的抗体偶联药物, 在多中心研究中显示出在早晚期CTCL中的显著疗效, 于2017年被批准用于CD30阳性CTCL^[9]。同样, 专门针对CTCL恶性肿瘤细胞上特异表达KIR3DL2受体的lacutamab也显示了类似的抗晚期肿瘤效应^[10]。本研究6例MF患者, 3例行非化疗, 2例存活, 1例死于其他疾病; 3例行系统性化疗, 2例存活, 1例Ⅳ B期患者因肿瘤细胞侵犯骨髓转归至淋巴瘤白血病, 后累及中枢神经系统而死亡。可见, 从治疗的角度来看, MF的惰性和分期是重要的。

SPTCL是一种较罕见的CTCL, 以表达α /β T细胞受体的CD8+ T细胞浸润皮下脂肪组织为特征。早在2005年WHO-EORTC分类中, 将其与更具侵袭性的原发性皮肤γ δ T细胞淋巴瘤（cutaneous gamma/delta T-cell lymphoma, CGDTCL）区分开来。Willemze等^[11]发现SPTCL主要累及皮下组织, CD4-、CD8+、CD56-、β F1+, 5年OS为82%。17%的患者继发嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）, 且无HPS患者的存活率显著高于HPS患者（5年OS：91% vs. 46%, P< 0.001）。与SPTCL不同, GGDTCL通常累及真皮和表皮, CD4-、CD8-、CD56+/-、β F1-, 5年OS仅为11%。本中心4例患者均为成人, 女性多见, 中位年龄35.5岁, 3例表现为累及肢体和躯干的多发性皮下结节, 1例累及腹股沟, 这一结果与之前在SPTCL其他系列报告的一致^{[11, 12, 13]}。在早期一般无明显淋巴结受累, 但在1/3初诊病例和绝大多数病例的病程中会继发HPS, 导致患者死亡, 这与本中心1例35岁年轻患者继发HPS结局一致, 多项研究也支持继发HPS会导致高致死率^{[11, 14]}。目前, SPTCL常规采用以阿霉素为基础的多药化疗, 但也有研究推荐免疫抑制剂应作为一线治疗药物^[15]。有趣的是, 本中心1例患者在以阿霉素为主的综合化疗后病情进展, 挽救治疗中靶向应用西达苯胺达到CR, 可见新药为SPTCL带去了希望。

目前认为Sé zary综合征代表CTCL的白血病阶段, 是侵袭性较强的CTCL。患者外周血出现异常单一核细胞, 即Sé zary细胞。但检测外周血中Sé zary细胞的计数不是CTCL特有的, 因为在健康人和良性疾病的外周血中可能发现Sé zary细胞^[16]。CD7和/或CD26缺失对其诊断具有敏感性（> 80%）和高度特异性（100%）^[17]。Sé zary综合征患者淋巴细胞亚群变化显著, 尤其CD4/CD8≥ 10。2017年EORTC更新的治疗指南分为一线和二线方案^[18]。前者包括体外光化学疗法、苯丁酸氮芥+强的松、体外光化学疗法或8-甲氧补骨脂素加紫外线-A（ultraviolet-A, UVA）联合全身治疗、类维生素A、干扰素-a、小剂量甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）。后者多为CHOP或类CHOP化疗, 还有免疫调节药（阿仑单抗）、异基因干细胞移植。莫格利珠单抗（mogamulizumab）是第一个靶向碳分解代谢产物阻遏4（carbon catabolite repression 4, CCR4）的生物制剂, 尤适用于有血液受累的Sé zary综合征患者^[19]。本中心仅有1例Sé zary综合征患者, 其CD4/CD8=97, CD7-, CD26-, 血片观察见异常Sé zary细胞, 该细胞中等大小, 核深染, 核型不规则伴有脑回样等畸形改变, 符合ISCL Sé zary综合征的诊断标准^[20]。初诊时白细胞68.4× 10⁹/L, 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）阳性, 骨穿提示幼稚淋巴细胞白血病, FISH（BCR-ABL）：阳性细胞数10, 尽管先后予以CHOP、维A酸、MTX等综合治疗, 仍于确诊后26.3个月死亡, 可见其恶性程度高。

PTCL-NOS不能归入原发性CTCL中任一明确类型, 它可能包含多种亚型, 目前临床尚缺乏识别它们的特异性生物标志物。不论所属何种分期, 首先推荐参加合适的临床试验, 或4~6个周期化疗± 放疗。对于治疗后达CR的患者, 可继续参加合适的临床试验、ASCT甚至停药观察。最新研究显示肿瘤细胞表面mTOR突变可能代表了一个新的治疗靶点^[21]。一项对82例PTCL-NOS患者的生存分析显示, 接受放疗的31例患者有22例（71%）获得CR, 接受阿霉素为主化疗的36例患者有10例（28%）获得CR, 但达CR患者的中位无病生存期仅为8个月。中位随访19个月, 仅13例患者存活, 总的5年生存率仅为20%^[22]。本研究中, 他们占病例的20%, 多采用基于阿霉素为主的化疗, 尽管在复发后积极应用二线方案（西达苯胺、GDP）挽救治疗, 3例患者均死亡, 2年OS为33.3%。可见该病侵袭性强, 预后极差。

区别于其他CTCL, HVL与慢性活动性EBV感染高度相关, 有发展为淋巴瘤的风险。有学者提出^[23], 紫外线可以诱发或加重皮肤损害, 因此该类患者应避免阳光下暴晒。Verneuil等报道称^[24], 血清EBV DNA载量在疾病活动期增加。多项研究表明^{[25, 26]}, 伴有NK细胞表型（如CD56+）的患者比T细胞表型的患者病程更缓慢。Sangueza等回顾性分析了南美12例接受化疗辅以放疗的HVL患者^[27], 8例患者在诊断后平均5.3个月死亡, 提示化疗可能与HVL患者预后不良有关。本中心收集的这一例8岁儿童在出现新发水疱时血清EBV-DNA载量显著升高, 且EBER（+）, 免疫组化提示CD56+, 经沙利度胺联合CHOP方案辅以抗病毒治疗后EBV下降明显, 至随访结束仍存活, 表明HVL患者采用该方案可能延长患者生存期。

综上, 原发性CTCL是一组异质性的罕见疾病, 除MF、原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病和SPTCL外, 其他亚型更具侵袭性, 且现有的治疗方案中达永久性完全缓解很少见, 提示原发性CTCL的诊治仍存在挑战。本研究揭示惰性淋巴瘤的预后好于侵袭性淋巴瘤, 并描述了各亚型的临床特征, 为临床医师更好的认识该病种提供了借鉴与参考。但本文系小样本研究, 患者数量有限且研究具有回顾性, 以后将继续积累病例, 以期为临床诊治提供帮助。