现有研究用MPR来评估依从性, 药物持有率计算方式是一段时间药品供应总量除天数。但为了评估依从性这种有持续性意义的指标, 药物持有率计算方式是一段时间药品供应总量除天数, 但为了评估依从性这种有持续性意义的指标, 观察天数应该大于一年以上^{[6, 7]}, 如：分析患者他莫昔芬（tamoxifen, TAM）的处方量和用药时间, 其依从性指数=实际服药总量/药物应服总量× 100%。据现有大多数研究, 乳腺癌内分泌治疗低依从性指数比值为小于80%^{[6, 8, 9, 10]}, 允许持续的最小治疗间隔为45~180天^[11]。内分泌治疗中断指中止内分泌治疗大于等于连续的180天^[12], 也有研究定义为中止内分泌治疗天数的总和大于等于90天^[13]。内分泌治疗中断指在内分泌治疗一年内中止治疗^[14]。内分泌持续治疗指坚持应有的内分泌治疗大于等于一年以上, 患者在坚持内分泌治疗一年内死亡或者复发也被认为是内分泌持续治疗^[14]。而内分泌持续治疗的评估, 在内分泌治疗的第一年中每3个月评估一次, 之后每年至少评估一次至内分泌治疗结束。对于内分泌中断治疗患者, 医生应详细记录中断治疗的日期和原因。通过评估第一年内分泌治疗的持续性, 其可作为随访第一年后生存分析的固定协变量^{[14, 15]}。内分泌治疗中断患者的替代治疗可被分为无治疗、交叉治疗或其它治疗^[14]。

AARDEX微电子监测系统、Bender CM等用微机电系统（Micro-Electro Mechanical System, MEMS）瓶监测激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗依从性。MEMS瓶是将电子传感器安装在药瓶上, 以电子方式记录每次打开和关闭的时间和日期（即剂量事件）, 通过Powerview软件将量化的数据传输到计算机上以评估药物服用依从性^[16]。

患者量表目前应用广泛, Oberguggenberger AS用最初评估HIV人群用药依从性自我报告问卷（Simplified Medication Adherence Questionnaire, SMAQ）来评估乳腺癌内分泌治疗的依从性^[17]。SMAQ是一份6项、简短的自我报告问卷, 测量慢性病患者服药依从性的总体趋势和药物摄入的准确性（例如, 漏服药物的数量）, 见表1。

表1

Tab.1

表1(Tab.1)

表1 SMAQ量表 Tab.1 Simplified Medication Adherence Questionnaire 注：* Likert五级量表（5-point Likert-scale）采用从“ 完全同意” 到“ 完全不同意” 计分, 非常同意、同意、不确定、不同意和非常不同意分别赋于5分、4分、3分、2分、1分。 Note： * The 5-point Likert-scale was scored from “ completely agree” to “ completely disagree” , and highly agree, agree, uncertain, disagree, and strongly disagree were assigned to 5, 4, 3, 2, and 1 points, respectively.

表1 SMAQ量表 Tab.1 Simplified Medication Adherence Questionnaire

对以上结果进行分析, 如果问题1~3和5中的任何一个有肯定的回答（“ 是” ）, 或者/或者在过去一周内曾经漏服药物（第4项）/或在过去3个月内未服药超过2天（第6项）, 则认为患者不依从。

Brett J等在药物依从性（The Beliefs about Medicine Questionnaire, BMQ）问卷基础上改进, 评估患者对内分泌治疗药物的具体信念和理解及药物态度, 以评估患者内分泌治疗依从性^[18]。Bhatta SS采用简单自制量表以评估乳腺癌内分泌治疗依从性, 患者会被问到她们未服用内分泌药物的频率, 回答选项包括：（1）从不错过1次剂量; （2）每月错过不超过1次; （3）每月错过不超过2次; （4）每周错过1~2次; （5）每周错过≥ 3次; （6）从不接受内分泌治疗。以平均每周漏服超过或等于3次为界评估患者依从性, 即服药总量80%, 且持续性被定义为完成为期5年的内分泌治疗^[19]。目前也有研究用MPR和药物依从性评分表（Medication Adherence Rating Scale, MARS）用以分析和评估内分泌治疗依从性^{[20, 21, 22]}, 见表2^[23]。

表2

Tab.2

表2(Tab.2)

表2 MARS量表 Tab.2 Medication Adherence Rating Scale

表2 MARS量表 Tab.2 Medication Adherence Rating Scale

这10个问题中除了第一项和第二项, 其它8个项目的得分是反向的, “ 否” 代表“ 1” , “ 是” 代表“ 0” , 较高的评分代表更大的依从性, 实际得分范围为4~10分, 是否有好的依从性以≥ 8分为界。

在量表基础上改进的MARS-5量表包含5个级别关于依从性的一般陈述（忘记服用内分泌治疗药物; 改变内分泌治疗药物剂量; 停止服用内分泌治疗一段时间; 决定不服用内分泌治疗药物; 采取低于规定剂量的内分泌治疗药物）回答5分制, 其中1代表“ 是” , 5代表“ 否” , 以评估患者内分泌治疗依从性。Fink AK在研究中将完全停止内分泌治疗定义为中断治疗, 也用简单自制量表评估依从性（例如问题：如果医嘱为他莫昔芬, 是否仍然坚持服用?）^{[22, 24]}。目前国内外广泛将Morisky用药依从性量表（Morisky Medication Adherence Scale, MMAS）用于乳腺癌患者内分泌治疗服药依从性研究中, 该量表共设8个问题, 满分为8分, 得分< 6分为依从性差, 得分6~8分为依从性中等, 得分8分为依从性好, 见表3^{[22, 25]}。

表3

Tab.3

表3(Tab.3)

表3 MMAS量表 Tab.3 Morisky Medication Adherence Scale 注：问题1~7, “ 是” 记0分, “ 否” 记1分, 问题8, 从不、偶尔、有时、经常、一直分别记1分, 0.75分, 0.50分, 0.25分和0分。总分8分, 8分为依从性好, 6~7分为依从性中等, 小于6分为依从性差, 其可信度好。 Note： Questions 1~7, 0 point for “ Yes” , 1 point for “ No” , and for Question 8, never, occasionally, sometimes, often, and always were assigned to 1, 0.75, 0.50, 0.25, and 0 points, respectively. The total score was 8 points, with 8 points indicating good compliance, 6~7 points indicating medium compliance, and less than 6 points indicating poor compliance, with good reliability.

表3 MMAS量表 Tab.3 Morisky Medication Adherence Scale

医生访谈评估也是目前非常重要的评估方式, 对于每个患者, 由肿瘤科医生在患者每三个月例行复查时, 以访谈形式进行临床专家评估：是（依从）-否（非依从）, 经验丰富的医生根据其临床评估将患者分为依从型和非依从型。医疗专家评分也是评估依从性的一种方法, 访谈提纲见表4^[26]。Demissie S在乳腺癌开始治疗后5个月、21个月和33个月用电话访谈的形式收集患者包括组织学、分期、雌激素受体状态和术式的医疗信息, 并在术后监测6个月医疗病历确定术后综合治疗, 后续访谈包括详细的问题包括他莫昔芬的使用, 副作用和中止时间及原因, 以评估内分泌治疗依从性^[24]。还有研究的访谈问题结合了患者病情, 患者对于内分泌治疗收益与风险的评估, 收益的评估如问题“ 您认为口服他莫昔芬可以影响乳腺癌复发风险” “ 他莫昔芬可以影响心脏病的发生风险” , 患者需要从“ 是的, 非常影响” 到“ 不是, 根本不影响” 的5个选项进行选择, 来表述其认知的影响不同分级。风险的评估如“ 您认为口服他莫昔芬引起其他严重问题, 静脉炎或子宫内膜癌” 。正的分数的决策平衡分数表示感知的益处大于风险, 而负的分数表示相反, 从收益得分中减去风险得分来创建一个“ 决策平衡” 变量, 从而计算他莫昔芬中断的总体风险来探讨他莫昔芬中断的依从性模式。目前由于疫情的影响, 线下的量表及医生面对面访谈受限, 美国西部癌症研究所将量表及访谈评估的内容用手机软件（application, APP）形式进行呈现评估, 开发了THRIVE的APP软件, 在确定患者偏好并完善基于APP的干预和适时提醒, 研究发现这种软件在评估和干预方面能提高患者的依从性^[27]。上海复旦肿瘤医院也基于此开发了网络版内分泌患者服药情况调查问卷。

表4

Tab.4

表4(Tab.4)

表4 上海复旦肿瘤医院网络版内分泌患者服药情况调查问卷 Tab.4 The online questionnaire of endocrine therapy in Fudan University Shanghai Cancer Center

表4 上海复旦肿瘤医院网络版内分泌患者服药情况调查问卷 Tab.4 The online questionnaire of endocrine therapy in Fudan University Shanghai Cancer Center

由于目前对于患者依从性及其临床相关性的量化的客观数据不多, 有研究用液相色谱-串联质谱法来测定三苯氧胺、阿那曲唑和来曲唑的血浆浓度, 并根据临床和药理毒理学原理进行了充分验证, 内分泌治疗依从性好的患者其他莫昔芬浓度为25~500 ng/mL, 阿那曲唑为5~200 ng/mL, 来曲唑为10~300 ng/mL, 如小于此定量浓度时患者依从性不佳, 其建议血浆浓度低于定量限为“ 不依从” , 高于定量限为“ 依从” ^[28]。

患者内分泌治疗依从性会明显影响患者的无病生存期和总生存期, 特别是对于那些内分泌有效的患者, 这些药物在抑制乳腺癌复发转移和进展中起重要作用, 对于术后辅助内分泌治疗患者, 患者在初期看不见药效, 未规律服用药物的情况非常常见。相比于辅助化疗以及辅助的靶向治疗, 内分泌治疗需要更长的治疗时间。在漫长的接受内分泌治疗过程中, 患者往往会因为重视不够或药物的不良反应而致内分泌治疗依从性低。但在治疗过程中内分泌治疗依从性的评估就显得尤为重要, 正常的评估患者用药依从性, 才能进一步发现依从性差的原因并进一步分析以提高依从性, 不用的依从性评估有不同的优缺点, 目前国内外研究主要用MPR结合不同量表以研究依从性及相关原因, MPR是一种可以直接量化依从性的方法, 在MPR不可及或者不能准确收集时, 量表就有不可替代的评估优势, 将量表及访谈评估的内容用手机APP形式进行呈现评估在未来的应用会非常广泛。