目前晚期HCC的一线治疗以系统治疗为主, 用于一线治疗的药物或方案有：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、tremelimumab联合度伐利尤单抗、索拉非尼及仑伐替尼（lenvatinib, LEN）等^{[3, 4]}。LEN是一种多靶点受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTK）抑制剂, 作为晚期HCC的一线治疗推荐用药, 中位总生存期（median overall survival, mOS）达到13.6个月^[5]。TACE作为HCC局部治疗的重要手段, 是中期HCC的标准治疗。然而, 在晚期HCC研究中系统治疗与局部治疗联合治疗缺乏高级别循证学证据。2022年《J Clin Oncol》发表了一项由匡铭教授主导的LEN联合TACE对比LEN单药治疗晚期HCC患者疗效差异的临床Ⅲ期LAUNCH研究^[6]。该研究纳入中国12个研究中心共338例初治或术后复发的晚期HCC患者, 随机分配至LEN联合TACE组（LEN-TACE, n=170）及LEN单药组（LEN, n=168）, 随机分配后开始口服LEN, 首次每日剂量为12 mg（≥60 kg）或8 mg（<60 kg）, 用药后1天开始联合TACE治疗, 当出现疾病进展或不可接受的药物毒性反应时, 则终止LEN治疗。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）及改良的mRECIST标准, 总生存期（overall survival, OS）为主要终点, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）及客观缓解率（objective response rate, ORR）为次要终点。研究结果显示, LEN-TACE组的mOS比LEN组提高了6.3个月（17.8个月 vs. 11.5个月, P<0.001）, 同时实现了更长的mPFS（10.6个月 vs. 6.4个月, P<0.001）及ORR（54.1% vs. 25.0%, P<0.001, 基于mRECIST标准）。在多因素分析中, 是否有门静脉癌栓及治疗方式是OS及PFS的独立危险因素。在安全性上, LEN-TACE组与LEN组有相似的不良事件发生率。

晚期HCC患者通常具有较大的肝内肿瘤负荷、门脉癌栓及其他器官的转移, 其中肝内肿瘤负荷会影响患者的生存结果^[7]。LEN-TACE组可以获得超过一半的ORR及更长的PFS的结果, 其原因可能归功于TACE降低肝内肿瘤负荷进而使得LEN可以更好地发挥作用, 最后转化为更长的OS。该研究结果提示, LEN联合TACE在控制肝内肿瘤和延长患者生存期方面比LEN单药更有效, 其毒副作用是可以接受的, 有可能成为晚期HCC患者新的一线治疗方案, 从而为晚期HCC患者提供更大的治疗机会。

2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）展示了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡^®）联合阿帕替尼（艾坦^®）对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的临床试验结果。这项前瞻性、随机、平行对照的临床Ⅲ期SHR-1210-Ⅲ-310研究^[8], 共纳入543例不可切除的HCC患者, 随机分配至“双艾”组（n=272）和索拉非尼组（n=271）。结果显示：“双艾”组的mOS显著长于索拉非尼组（22.1个月 vs. 15.2个月, P<0.000 1）; “双艾”组的mPFS显著长于索拉非尼组（5.6个月 vs. 3.7个月, P<0.000 1）; “双艾”组的ORR显著优于索拉非尼组（基于RECIST 1.1标准, 25.4% vs. 5.9%, P<0.000 1）。安全性上, “双艾”组的3级以上治疗相关不良反应高于索拉非尼组, 分别为80.9%和52.4%, 导致终止任何治疗的发生率分别为24.3%和4.5%。

SHR-1210-Ⅲ-310研究表明：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼协同增效, 较索拉非尼可以显著延长PFS和OS, 也显著改善ORR。以往的靶免联合方案均是大分子抗血管生成制剂贝伐珠单抗联合抗程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）/抗程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂^[9], 该研究是第一项证明PD-1抑制剂联合小分子抗血管生成剂酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗不可切除HCC获得双阳性结果的Ⅲ期临床研究, 其结果将为晚期HCC靶免一线治疗提供新的选择。在2022版由中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）编写的《原发性肝癌诊疗指南》中已推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案可用于晚期HCC一线治疗^[3]。

当肿瘤发生进展事件时, 原治疗方案失败, 需要过渡到下一线治疗^[10]。目前晚期HCC一线治疗失败后, 二线治疗可供选择的方案很少, 主要药物包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗等抗血管生成制剂, 而免疫治疗作为二线治疗尚缺乏高级别临床数据^{[3, 4]}。帕博利珠单抗为PD-1单克隆抗体。既往研究表明, 帕博利珠单抗在接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中显示出有希望的临床疗效和安全性。KEYNOTE-394是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验, 旨在评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期HCC亚洲患者^[13]。研究共入组453例患者, 按2∶1随机接受帕博利珠单抗（200 mg, iv, q3w, 不超过35个周期）和最佳支持治疗（n=300）, 或选择安慰剂（iv, q3w）和最佳支持治疗（n=153）。研究的主要终点为OS, 次要终点为PFS、ORR及安全性等。研究结果显示：与对照组相比, 帕博利珠单抗组显著延长了患者的mOS（14.6个月 vs. 13.0个月, P<0.018 0）; 帕博利珠单抗组2年OS率为34.3%, 高于对照组的24.9%; 帕博利珠单抗组对比对照组的mPFS为2.6个月vs. 2.3个月（P<0.05）, ORR为12.7% vs. 1.3%（P<0.05）。安全性上, 帕博利珠单抗组在3级以上治疗相关不良反应为14.4%, 3级以上免疫相关不良反应仅为3%。

KEYNOTE-394是首个且目前唯一的PD-1单药二线治疗晚期HCC达到“三阳性”结果的Ⅲ期随机对照临床试验, 为晚期HCC二线免疫治疗提供了高级别的循证证据, 从而为晚期HCC患者提供了新的选择。目前, 免疫治疗越来越受到关注, 晚期HCC患者有更多机会接受后续的抗肿瘤系统治疗, 但如何在尽可能延长晚期HCC患者生存期的同时兼顾生存质量, 仍值得思考。

LEAP-002研究^[14]是一项LEN联合帕博利珠单抗（也称“可乐组合”）用于晚期HCC一线治疗的全球、随机、双盲的Ⅲ期临床研究。研究按1∶1随机分配至“可乐”组（LEN：8~12 mg/d, 帕博利珠单抗：200 mg, iv, q3w）或LEN联合安慰剂。研究采用双主要研究终点设计, 一项是最终分析时的OS, 另一项是首次中期分析时基于RECIST v1.1标准的盲态独立中心评估（blinded independent central review, BICR）的PFS; 次要终点为ORR、缓解持续时间（duration of response, DOR）以及安全性/耐受性。结果共纳入794例晚期HCC患者（“可乐”组395例, LEN组399例）, 截止中位随访时间为32.1个月时, “可乐”组及LEN组的mOS为21.2个月vs. 19.0个月[风险比（hazard ratio, HR）=0.840, P=0.022 7], 未能达到原本预设单侧0.018 5的优势阈值; 另一主要终点mPFS分别为8.2个月vs. 8.0个月（HR=0.867, P=0.046 6）, 同样也未能达到原本中期分析的预设P值0.002。基于RECIST 1.1标准评估的ORR分别为26.1%及17.5%。DOR分别为16.6个月vs. 10.4个月; 基于mRECIST评估的ORR分别为40.8% vs. 34.1%, DOR分别是11.2个月vs. 8.5个月。“可乐”组的3级治疗相关不良事件为62.5%, LEN组为57.5%。

对比既往晚期HCC一线联合治疗的Ⅲ期临床研究, LEAP-002是迄今为止唯一一个与LEN做对比的双盲、安慰剂临床试验。LEAP-002临床研究所谓的失利, 与其严格条件的研究设计有关, 同时也与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染导致的HCC患者比例低有关。在2021年发表在《Nature》上的研究分析了CheckMate 459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项HCC临床试验的数据, 结果提示三项研究均显示HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染的HCC患者免疫治疗后有明确的总生存获益（HR=0.64）, 但非病毒性肝炎导致的HCC获益不明显^[15]。我国约有70%~90%的HCC患者主要由HBV感染引起^[1]。HBV相关HCC的疾病进程中存在免疫失衡机制, PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关分子4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）等免疫抑制因子的过表达可导致T细胞失活, 进而影响病毒感染的慢性化、肝炎的自限性发展及HCC的发生发展^{[15, 16]}。因此, 在联合免疫治疗的患者中, HBV相关HCC患者可能从免疫治疗中获益更多。尽管LEAP-002两个主要终点未达到预设的统计显著性, 但在晚期HCC一线治疗的Ⅲ期研究中, “可乐”方案治疗获得了目前在HCC临床研究中最长的中位OS（21.2个月）, 而LEN单药治疗的OS也远超预期, 长达19个月, 仍支持其作为晚期HCC标准一线治疗, 尤其是LEAP-002研究中对照组的疗效表现, 更是进一步稳固了其在HCC一线治疗中的标准地位。

纵观2022年晚期HCC的临床试验结果, 局部联合靶向治疗、靶向联合免疫治疗及免疫单药二线治疗均值得关注和学习。在接下来的临床实践中, 上述方案应在晚期HCC患者的真实世界研究中进一步验证。另一方面, 局部治疗在晚期HCC中起到的作用越来越受到重视, 其中最有前景的便是TACE及肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）, 并且对晚期HCC的生存获益具有重要的推进意义。更多方案应用于晚期HCC的治疗, 尽管前景光明, 但是面临的挑战仍然存在, 未来仍需攻坚克难, 力求为广大晚期HCC患者带来更多生存获益。