近年鼻咽癌的综合治疗热点是免疫治疗的诱导, 同期及辅助治疗, 目前结果并未成熟, 局部晚期鼻咽癌根治性放化疗疗效已到达平台, 如何降低患者的治疗副反应, 提高患者治疗依存性是临床关注的问题。鼻咽癌根治性放疗的靶区包括鼻咽及颈部, 而鼻咽癌的颈部淋巴结转移发生率高达70%, 且转移呈现从上颈向下颈部转移的规律, 发生跳跃转移的概率低, 文献报道低于0.5%。

中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队今年发表在《Lancet Oncol》上的一项多中心随机Ⅲ期临床试验（NCT02642107）^[1], 主要解答了鼻咽癌单侧颈部淋巴结阴性或者双侧淋巴结阴性的患者, 阴性侧是否可以不接受全颈部放疗的问题。研究对象为病理确诊非角化未分化性癌且无远处转移的初治鼻咽癌患者, 入组446例患者按1∶1随机分配到全颈部照射治疗组和仅上颈部照射治疗组。患者年龄为18~65岁, 卡氏评分（Karfosky performance score, KPS）为70~100分, 临床分期采用的是第七版UICC/AJCC TNM分期系统。结果显示：中位随访时间53个月（46~59个月）, 选择性上颈放疗对比全颈放疗的3年区域无复发生存率、总生存率（overall survival, OS）、无远处转移生存率和局部无复发生存率均相似, 分别为97.7% vs. 96.3%, P<0.000 1; 99.1% vs. 96.4%, 风险比（hazard ratio, HR）0.39, P=0.10; 94.6% vs. 93.5%, HR=0.85, P=0.15; 97.3% vs. 95.4%, HR=0.88, P=0.67; 两组急性放射相关不良反应如放射性皮炎、黏膜炎、口干等均无明显差异, 但是晚期放射相关不良反应的发生率上颈照射组比全颈部照射组更低, 如：甲状腺功能减退、皮肤毒性、吞咽困难等, 其中上颈照射组的甲状腺功能减退发生率比全颈部照射组降低9%（30% vs. 39%）, 颈部组织损伤降低17%（23% vs. 40%）, 同时远期生活质量也有明显的改善。

该研究提示我们对于单侧颈部淋巴结转移患者, 颈部淋巴结阴性侧预防照射只需要包括同侧上半颈部, 避免了下半颈部的照射, 减少了皮肤、甲状腺、气管、食管等重要器官的照射, 进而减少颈部皮肤损伤、甲状腺功能减退、吞咽困难等放疗后遗症, 提高了患者的生活质量。但是对于一些颈部淋巴结N3转移或者明显合并坏死的转移高危的患者, 上颈部照射技术是否可行仍需进一步研究证实。随着治疗手段及药物的进步, 以及对鼻咽癌侵犯和转移规律了解更深入, 通过鼻咽癌的照射范围个体化, 在不降低疗效的情况下, 放疗的减法可能提高患者的生活质量。

目前对于乳腺浸润癌保乳术后全乳放疗可以明显减少局部复发风险, 而瘤床加量可以进一步降低局部复发的风险, 对于乳腺导管原位癌来说保乳术后全乳放疗可以降低局部复发风险, 但是瘤床加量是否能进一步降低局部复发风险没明确的答案, 且最佳的分割剂量仍不明朗, 发布于《Lancet》上BIG3-07/TROG 07.01研究^[2]主要回答这个问题。这是由包括新西兰、澳大利亚等11个国家共136家医疗研究机构联合发起的一项国际多中心随机非盲对照Ⅲ期临床研究, 对中高风险乳腺导管原位癌全乳放疗后瘤床加量是否可以降低局部复发风险和放疗最佳分割方案进行了探讨。该研究时间为2007年6月25日至2014年6月30日, 入组单侧乳房保乳术后病理确诊的中高风险乳腺导管原位癌患者, 手术治疗切缘阴性至少1 mm。总共有1 608例患者按1∶1∶1∶1进行随机分组, 放疗方案如下：全乳放疗2 Gy×25 F组416例, 全乳放疗2.66 Gy×16 F组389例, 全乳放疗2 Gy×25 F+ 瘤床加量2 Gy×8 F组415例, 全乳放疗2.66 Gy×16 F+瘤床加量2 Gy×8 F组388例。主要研究终点是无局部复发时间, 次要终点包括无疾病复发率、OS、安全性。

研究结果显示在中位随访时间6.6年后, 各组之间的基线特征基本保持平衡, 大多数患者年龄在50岁或以上、镜下肿瘤大小≤20 mm, 切除的中位切缘宽度为5 mm。瘤床无加量组5年无局部复发率为92.7%, 加量组为97.1%, HR=0.47, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.31~0.72, P=0.000 42。是否瘤床加量获益与年龄、肿瘤大小、核分级、手术切缘、内分泌治疗均无相关性。5年无疾病复发率、5年OS及5年死亡风险相似。在安全性方面, 瘤床加量组对比不加量组≥2级乳房疼痛发生率为14% vs. 10%（P=0.003）, ≥2级乳房硬变发生率为14% vs. 6%（P<0.001）, 瘤床加量组不良反应有所增加。在分割方式上常规分割与大分割相比, 在5年无局部复发率上没有显著差异（94.9% vs. 94.9%, HR=0.94, 95%CI 0.51~1.74, P=0.85）, 疗效没有差异。分割方式不同, 两组之间2级以上的乳房疼痛、皮肤及皮下纤维化等副反应无明显差异。

研究最终结论提示在非低风险乳腺导管原位癌保乳术后的患者中, 全乳放疗后瘤床加量降低了局部复发率, 但增加了乳房疼痛及≥2级乳房硬变的风险。同时该研究结果提示我们大分割相较于常规分割疗效及副反应是类似的, 大分割放疗的放疗次数更少、每次更大的照射剂量, 且总治疗时间更短就可以取得与常规放疗类似的治疗效果及不良反应, 为乳腺导管原位癌保乳术后的中高风险患者提供一个新的治疗选择。

直肠癌的术前放疗是标准治疗之一, 放疗可选长程或短程治疗, 短程放疗联合新辅助化疗与标准的术前同期放化疗方案是否疗效有差异是大家关注的问题, STELLAR研究正是回答了这个问题。由中国国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院金晶教授、李晔雄教授牵头全国16家单位一起完成的STELLAR研究^[3]在《J Clin Oncol》上发表。 该研究在2015年启动, 总共599例确诊中低位、核磁共振评估预后高风险（T3~T4和/或N+）、无远处转移的直肠腺癌患者按1∶1比例随机分为直肠癌全新辅助治疗组（total neoadjuvant therapy, TNT）及术前同步放化疗组（chemoradiotherapy, CRT）。TNT组的患者接受短程放疗（25 Gy/5 F/5 d）, 序贯CAPOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）化疗4周期。而CRT组患者接受标准同步放化疗（50 Gy/25F/5 w, 同步卡培他滨）。两组患者在术前治疗开始6~8周后接受手术。TNT组和CRT组术后分别再完成2或6个周期的CAPOX方案辅助化疗。主要终点是3年无病生存率（disease-free survival, DFS）。599例随机患者中591例患者数据纳入最终的结果分析, 其中TNT组298例, CRT组293例。研究结果显示：两组的入组患者的临床基线特征比较均衡, TNT组和CRT组中, cT3患者分别占81.8%和84.2%, cT4患者分别占15.9%和12.8%。首先在术前治疗完成率和足量完成率上TNT组和CRT组分别是82.6%和95.2%（P<0.001）、74.8%和93.2%（P<0.001）, 常规的CRT组在完成率和足量完成率更优。另外, 在病理学完全缓解率（pathology complete response, pCR）上, 接受手术的465例患者中, TNT组和CRT组分别为16.6%和11.8%, P=0.134。在中位随访35.0个月时, 主要研究终点3年DFS在TNT组和CRT组分别为64.5%和62.3%, HR=0.883, 单侧非劣效性P<0.001。TNT组与CRT组的OS分别为86.5%和75.1%（P=0.033）, 提示TNT组的OS有明显的提高, 且差异有统计学意义。该研究的最终发表提示对于中低位局部晚期直肠癌患者, 除了标准CRT方案外, 短程放疗序贯化疗可作为一个不错的选择, 可大幅节约放疗资源（放疗次数由25次降到5次）。

胰腺癌目前主要的治疗包括手术治疗和非手术治疗, 早期的患者可进行完全性（R0）切除。但是对于一部分可切除或交界可切除胰腺癌进行术前新辅助放化疗联合手术是否比直接手术效果更好?回答这一问题的PREOPANC研究最初结果在2020年2月于《J Clin Oncol》发表, 在2022年4月同一杂志公布了最终远期生存数据结果^[4]。

PREOPANC研究是一项多中心的Ⅲ期随机对照研究, 主要是在荷兰16个研究中心完成, 可切除和临界可切除胰腺癌患者被随机1∶1分配到新辅助的同期放化疗诱导组与直接手术组, 其中可切除肿瘤严格定义为肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔干和肝总动脉无接触, 且与肠系膜上静脉的接触面≤90° 。临界可切除肿瘤定义为肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔干和肝总动脉的接触面≤90° , 或肿瘤与肠系膜上静脉的接触面介于90° ~270° 且无肠系膜上静脉闭塞。放疗的方案是36 Gy/15 F/2.4 Gy, 放疗是在第2疗程的化疗期间完成, 化疗方案为吉西他滨1.0 g/m², d1, d8, d15; 同步化疗的方案为吉西他滨1.0 g/m², d1, d8。主要的研究终点是意向性治疗的OS, 次要研究终点为DFS。2013年至2017年总共有246例患者入组, 随机分别为新辅助放化疗组（n=119）和立即手术组（n=127）。在中位随访59个月后, 新辅助放化疗组的OS优于立即手术组（HR=0.73, 95%CI 0.56~0.96; P=0.025）, 新辅助放化疗组对比立即手术组5年生存率可以明显提高（20.5% vs. 6.5%）。

虽然该研究的化疗方案是单药吉西他滨, 不是目前的标准化疗方案改良的FOLFIRINOX（奥沙利铂/伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙）, 而且该研究的放疗剂量36 Gy（2.4 Gy×15 F）较目前主流的剂量低, 但是新辅助放化疗组比立即手术组明显提高5年生存率, 是目前的方向, 更换更强的mFOLFRINOX化疗方案的PREOPANC Ⅱ研究已经完成了入组, 我们期待这个研究的最终结果。

肺癌在我国癌症发病率及死亡率都很高, 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占全部肺癌的80%~85%, 近年由于开展胸部CT筛查, 初诊时晚期患者的比例下降, 而局部晚期患者的比例明显增加, 占NSCLC的30%, 其中大部分为不可切除NSCLC。目前对于不可手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方案是同期放化疗, 对于PS评分2分, 无法耐受同期放化疗毒副反应的患者选择序贯放化疗。PACIFIC研究首次证实了同期放化疗后免疫巩固治疗可明显提高不可手术切除的Ⅲ期NSCLC疗效, 但是, 就算局部晚期NSCLC同期放化疗后进行免疫是目前的国际标准治疗, 然而因各种因素制约, 我国有50%~60%的患者是接受序贯放化疗方案, 对于序贯放化疗后, 接受免疫巩固治疗的疗效如何, 尚缺乏高级别的证据支持。PACIFIC研究主要纳入西方人群, 并未排除驱动基因阳性患者, 然而东亚人群EGFR突变率达30%, 对于这一人群能否重复PACIFIC模式的疗效尚未可知。

GEMSTONE-301研究是一项探索舒格利单抗用于接受含铂方案同步CRT或序贯CRT后, 未出现疾病进展的局部晚期、不可切除Ⅲ期NSCLC患者巩固治疗疗效的研究。该研究由广东省肺癌研究所吴一龙教授牵头、中国50家中心参与的多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床试验。无进展生存期（progression-free survival, PFS）中期分析结果^[5]2022年1月发表在《Lancet Oncol》, 随后2022年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上, 吴一龙教授公布了GEMSTONE-301研究PFS最终分析结果^[6]。研究入组标准无驱动基因突变, 同步或序贯放化疗后没有出现疾病进展的NSCLC患者。2018年8月至2020年12月总共有381例患者按2∶1比例进行随机分组, 接受舒格利单抗组（n=255）1 200 mg或安慰剂组（n=126）治疗, 每3周一疗程, 持续长达24个月, 其中接受序贯放化疗患者占三分之一（n=127, 33%）。同时对放化疗方式、放疗总剂量进行分层。主要终点是通过独立盲审委员会（blinded independent central review, BICR）评估的PFS, 次要研究终点为PFS及OS。WCLC 2022结果显示在中位随访27.1个月（舒格利单抗组）和23.5个月（安慰剂组）后, 舒格利单抗治疗组患者PFS显著延长, 中位PFS分别为10.5个月和6.2个月（HR=0.65, 95%CI 0.50~0.84）, 其中接受同期放化疗的患者, 舒格利单抗组与安慰剂组中位PFS分别为15.7个月和8.3个月, 而其中接受序贯放化疗的患者, 舒格利单抗组与安慰剂组中位PFS分别为8.1个月与4.1个月。目前OS数据尚不成熟, 但从两组患者现有生存数据HR值来看, 可观察到舒格利单抗组患者有获益趋势。

该研究不仅再次确认了PACIFIC研究同期放化疗后免疫巩固的临床获益, 同时回答了目前中国面临的大部分接受序贯放化疗的患者, 也能从免疫巩固治疗获益。有望给局部晚期的患者带来更多的治疗选择。