引用本文
汪斌超, 吴一龙. 如琢如磨,圆润通透——2022年晚期肺癌免疫检查点抑制剂相关临床研究述评. 循证医学, 2022,22(6): 336-339.
WANG Bin-chao, WU Yi-long. Make it Perfect： A Review of Clinical Studies on Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Lung Cancer in 2022. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(6): 336-339.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.06.005
Permissions
Copyright©2022, 《循证医学》编辑部
《循证医学》杂志 版权所有
如琢如磨,圆润通透——2022年晚期肺癌免疫检查点抑制剂相关临床研究述评
汪斌超, 吴一龙
广东省肺癌研究所, 南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）, 广州 510080
通讯作者: 吴一龙, Tel：020-83877855, E-mail：syylwu@live.cn。
作者简介:

汪斌超（1968-）,男,安徽桐城人,副主任医师,医学博士,主要研究方向为肺癌多学科治疗。

关键词: 晚期肺癌; 免疫检查点抑制剂; 临床研究
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期: 2023-01-12
Make it Perfect： A Review of Clinical Studies on Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Lung Cancer in 2022
WANG Bin-chao, WU Yi-long
Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong Provincial People's Hospital（Guangdong Academy of Medical Sciences）, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China
Key words: advanced lung cancer; immune checkpoint inhibitor; clinical research

临床实践依据临床指南, 临床指南基于临床研究。临床研究的意义在于其结论能够改变临床指南、服务临床实践, 最终改善患者的生存期和生活质量。临床研究证据水平的评价内容包括证据质量和推荐级别, 前者基于统计学意义, 是必要条件; 后者基于临床意义, 是充分条件。全球每年在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）、世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）等国际会议上公布大量肺癌相关临床研究的结果, 我们将其分为“信号”类和“非信号”类, 所谓“信号”类研究指其结论可以或潜在可能改变当下临床指南, 造福肺癌患者。本文拟从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗视角, 对2022年晚期肺癌相关的“信号”类临床研究做一述评, 并按GRADE标准[1]尝试给予证据级别推荐。一家之言, 错漏难免, 请批评指正。

1 晚期非小细胞肺癌研究进展
1.1 美国FDA汇总分析

2022年ASCO年会上一项美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）汇总分析[2]潜在回答了“程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）≥50%、驱动基因阴性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者一线接受ICI联合化疗是否优于ICI单药治疗?”的问题。

基于KEYNOTE-024[3]、KEYNOTE-042[4]和IMpower110[5]研究结果, FDA批准ICIs单药用于PD-L1≥50%、驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗。然而, 这部分患者如果接受ICIs联合化疗会不会有更好的疗效?因此, 2022年FDA汇总分析（pooled analysis, PA）纳入12项著名随机对照试验（randomized clinical trials, RCT）数据, 在肿瘤细胞PD-L1≥50%的NSCLC患者中, 分析比较ICIs联合化疗和ICIs单药治疗的总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）。

3 189例PD-L1≥50%、NSCLC患者纳入研究, 最终ICIs联合化疗组（n=455）和ICIs单药组（n=1 298）的中位OS分别为25.0个月和20.9个月, 风险比（hazard ratio, HR）为0.82, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.62~1.08, 中位PFS分别为9.6个月和7.1个月, HR=0.69（95%CI 0.55~0.87）, 两组ORR分别为61%和43%。结果显示PD-L1≥50%肺癌患者接受ICIs联合化疗较ICIs单药治疗的中位OS和中位PFS相当或更优, 但在OS方面没有观察到差异显著。亚组分析提示75岁以上老年患者接受ICIs单药的中位PFS和OS更优。

统计学意义：此项研究是基于12项RCT研究的汇总分析, 本质上是回顾性（retrospective）的探索性分析, 处在假设生成（hypothesis-generating）阶段, 证据质量可以类比Ⅱ期临床试验, 需要确证性（confirmatory）Ⅲ期临床试验来进一步验证。临床意义：对于PD-L1≥50%肺癌患者, ICIs单药对比化疗的临床试验的两条Kaplan-Meier曲线共同特征是起始部分交叉和后期开口[3, 4, 5], 落入交叉面积内的病例实际上包含了ICIs单药治疗后超进展（hyper-progression disease, HPD）患者, 即单药模式显然对于这部分PD-L1高表达的患者不公平; 2022年FDA汇总分析中ICIs联合化疗对比ICIs单药的两条Kaplan-Meier曲线的特征是起始部分没有交叉并稍有分开、但后期曲线更没有开口[2], 没有交叉说明小部分潜在HPD的患者能够从联合治疗中的化疗部分获益, 没有开口说明大部分非潜在HPD的PD-L1高表达患者从化疗中获益并不大, 通俗讲这部分患者可能在“陪化”。因此, 发现一种能够预测ICIs治疗后HPD的临床标志（物）是未来的研究方向。因此, 当下或许可以参照CheckMate-9LA的半程化疗模式, 该研究的两条Kaplan-Meier曲线特征是无交叉的开口曲线[6], 既可以预防HPD, 又可以适当降低化疗的总剂量。拟证据级别推荐ⅡB类。

1.2 中国CTONG1901研究

CTONG1901研究[7]从证据医学角度挑战国人根深蒂固的“进口ICIs一定优于国产ICIs”的执念。该研究基于KEYNOTE-042/189/407研究数据（ORR）和研究设计（PD-L1≥50%, ICI单药; PD-L1<50%, ICI联合化疗）, 采用Ⅱ期探索性、二阶段研究设计、随机分组, 首次头对头主要比较信迪利单抗和帕博利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的ORR（52.9%和32.4%）, 以及中位PFS（8.0个月和7.5个月, P=0.41）和中位OS（NA和17.5个月, P=0.83）。

统计学意义：ICI单药[PD-L1肿瘤比例评分（tumour proportion score, TPS）≥50%患者]及ICI联合化疗（PD-L1 TPS<50%患者）两组在随机接受两种ICIs治疗的疗效和安全性均没有显著差异, 该研究本质上是概念验证性研究（proof of concept）。临床意义：让处方的医生和接受国产ICIs治疗的患者都能认识到国产ICIs药物的效果和安全性也是最好的。坚信“中国制造”会再次演绎“德国制造”同样的故事。值得一提的是, 本研究理念是“前无古人”, 可能也会“后无来者”。拟证据级别推荐ⅠB类。

1.3 日本TORG1630研究

TORG1630研究[8]旨在回答“二线ICI联合标准化疗是否优于ICI单药?”。CheckMate-017[9]、CheckMate-057[9]和CheckMate-078[10]等Ⅲ期研究确立纳武利尤单抗单药成为驱动基因阴性NSCLC的二线标准治疗。然而, 二线纳武利尤单抗联合化疗是否疗效更好?因此, TORG1630研究对比二线纳武利尤单抗联合多西他赛和纳武利尤单抗单药治疗NSCLC患者的疗效, 该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。主要终点OS在联合治疗组和单药治疗组的中位数分别为23.1个月和14.7个月, HR=0.63（90%CI 0.42~0.95, P=0.031 0）; 两组中位PFS分别为6.7个月和3.1个月, HR=0.58（95%CI 0.39~0.88, P=0.009 5）, ORR分别为41.8%和14%。不同亚组分析均显示联合治疗组有获益或者获益趋势。统计学意义是显著的。临床意义：该研究128例经治肺癌患者中有27例EGFR基因突变, 这似乎有损本研究的同质性, 但在理论上如果剔除驱动基因阳性的患者, 研究结果可能会更好。因此, 一线单纯接受化疗的驱动基因阴性NSCLC患者的二线标准治疗可能会让位于纳武利尤单抗联合多西他赛。另外, 由于目前驱动基因阴性NSCLC患者一线治疗普遍接受双药化疗联合ICIs, 使得所谓的二线治疗标准化变得相对复杂。拟证据级别推荐ⅠB类。

1.4 美国Lung-MAP S1800A子研究

Lung-MAP S1800A子研究[11]初步证实“ICIs获得性耐药的患者可以通过接受ICIs联合抗血管生成单抗治疗来克服耐药”。Lung-MAP研究是一项针对Ⅳ 期既往接受过治疗的NSCLC患者的研究。不符合生物标志物匹配（biomarker-driven）的受试者, 入组非匹配（non-match）子研究, 如S1800A子研究。S1800A研究对象是ICIs治疗后出现获得性耐药（定义为至少治疗84天进展）的NSCLC患者, 136例按1∶1随机分配至P+R组（帕博丽珠单抗联合雷莫芦单抗）和SOC组（多西他赛联合雷莫芦单抗、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨）。既往治疗情况显示, 74例（54%）既往接受过免疫联合铂类化疗, 59例（43%）接受铂类化疗序贯以免疫治疗, 3例（2%）接受免疫治疗序贯含铂化疗。P+R组和SOC组的中位OS分别为14.5个月和11.6个月, HR=0.69（95%CI 0.51~0.92, P=0.05））; 两组中位PFS分别为4.5个月和5.2个月, HR=0.86（95%CI 0.66~1.14, P=0.25）; 两组ORR分别为22%和28%。安全性方面也没有出现需要特别关注的不良事件。

统计学意义：尽管本研究Log-rank检验两组PFS 的Kaplan-Meier曲线的HR无统计学差异[11], 但两条曲线在中位PFS节点后立即分离并呈开口型, 且表现为ICIs生存曲线获益的典型特征——长尾现象（long-tail effect）。而两组长尾线下面积的差异才是决定两条生存曲线的总体差异的重要组成部分, 这点在本研究两条OS生存曲线差异显著性中得到印证, 因为OS生存曲线的尾更长。值得一提, 由于本研究PFS的两条Kaplan-Meier曲线出现交叉, 因此等比例风险（proportional-hazards, PH）假设不成立, 采用Log-rank检验虽有效, 但检验效能低, 犯Ⅱ类错误（假阴性）概率大, 如果应用Landmark分析结果可能会得到修正。临床意义：ICIs治疗获得性耐药的患者仍然可以考虑接受ICIs联合抗血管生成单抗治疗克服耐药, 这也是一种ICIs再挑战模式。拟证据级别推荐ⅠB类。

1.5 EMPOWER-Lung 1研究

EMPOWER-Lung 1研究[12]初步确认“PD-L1≥50%、NSCLC患者单药ICI治疗进展后, ICI可以跨线联合化疗再挑战的可行性”。2020年EMPOWER-Lung 1研究报道在PD-L1≥50%的NSCLC患者中, cemiplimab一线单药治疗显著优于化疗的中位OS（22.1个月vs. 14.3个月; HR=0.68, 95%CI 0.53~0.87, P=0.002）, 且安全性可接受。今年ESMO大会上, 研究者首次公布其中64例接受单药cemiplimab治疗疾病进展后继续接受cemiplimab跨线联合化疗的二线疗法, ORR为31.3%, 中位OS为15.1个月, 优于二线单纯化疗的历史数据（OS：8.4个月[13]）。

统计学意义：本研究是Ⅱ期单臂临床研究, 尚在假设生成阶段。临床意义：ICIs和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor, VEGF）单克隆抗体均有跨线联合应用的潜质, 但细胞毒药物却不可以, 可能的机制是前两者都有改善肿瘤微环境的功能。本研究也再次验证ICIs再挑战的可行性, 当然需要Ⅲ期临床试验来确认。拟证据级别推荐ⅡB类。

2 晚期小细胞肺癌ASTROM-005研究

ASTROM-005研究[14]打破了“PD-1单抗治疗小细胞肺癌无效”的魔咒。基于IMpower133研究[15]和CASPIAN研究[16]结果, PD-L1单抗联合化疗成为广泛期小细胞肺癌（extensive-disease small-cell lung cancer, ED-SCLC）一线标准治疗。KEYNOTE-604研究[17]由于OS生存曲线的HR统计无显著性使得程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）单抗折戟于ED-SCLC治疗; 尽管有很多专家将之归因为：一, 统计设计高估疗效（预估HR=0.709, 实际HR=0.73）, 导致样本量过小没有足够的把握度甄别OS差异; 二, 生存曲线到后期才呈现逐渐分开的趋势, “等比例风险（PH）”假设不成立, 采用基于PH假设的cox回归统计学方法存在很大的局限, 应该用Landmark分析; 三, 预设时间点的第二次期中分析（interim analysis 2, IA2）时的死亡事件数过多, 达到93%的成熟度（预计76%）, 消耗了很多的α, 导致剩余的α过小, 造成OS曲线终期分析的阴性结果。

ASTRUM-005研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究, 评价PD-1单抗斯鲁利单抗（serplulimab）联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。该研究计划进行一次期中分析和最终分析（采用O-F型α消耗函数）, 设定死亡事件数达226例进行期中分析（nominal α*=0.012; 双侧）, 当死亡事件数达342例进行终期分析（nominal α*=0.046; 双侧）, 主要终点是OS。今年公布的是期中分析结果, 研究组和对照组中位OS分别为15.4个月（95%CI 13.3~NE）和10.9个月（95%CI 10.0~14.3）, HR=0.63（95%CI 0.49~0.82）, P<0.001, α*=0.012; 中位PFS分别为5.7个月和4.3个月, HR=0.48（95%CI 0.38~0.59）。没有出现需要特别关注的安全性事件。

统计学意义：OS差异显著, 试验成功, 提前终止研究。另外, 在ASTRUM-005研究中, 研究组OS的HR下限为0.49（≤0.65）且中位OS延长了4.5个月（≥3个月）, 2年OS提高了35.2%（≥10%）; 按ESMO临床受益等级（Magnitude of Clinical Benefit Scale, MCBS）1.1量表[18], 斯鲁利单抗的MCBS得分为4分, 这是目前同类研究中的最高分。临床意义：美国FDA认定斯鲁利单抗孤儿药资格。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）已受理斯鲁利单抗上市申请, 该药有望成为ED-SCLC一线治疗的首款国产、PD-1单抗类药物。拟证据级别推荐ⅠA类。

3 总结

总而言之, 如果把2014年免疫检查点抑制剂临床应用的肇始比作一块他山之玉的发现, 那么此后7年该领域相关的临床研究则可以类比为对这块玉石的切割和雕刻, 其中包括确立肺癌晚期一线和二线治疗、中期巩固治疗、早期新辅助和辅助治疗等众多ICIs治疗模式的临床研究, 可谓“如切如磋, 已然成器”。同样, 2022年肺癌免疫检查点抑制剂相关临床研究则可以被视为是对该玉器进一步的抛光和打磨, 诸如所述, 可谓“如琢如磨, 圆润通透”。

参考文献
[1] GUYATT G, OXMAN A D, AKL E A, et al. Grade guidelines: 1. Introduction GRADE evidence profiles and summary of findings tables[J]. J Clin Epidemiol, 2011, 64(4): 383-394. [本文引用:1]
[2] AKINBORO O, VALLEJO J J, NAKAJIMA E C, et al. Outcomes of anti-PD-（L）1 therapy with or without chemotherapy （chemo） for first-line （1L） treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with PD-L1 score ≥50%： FDA pooled analysis[J]. J Clin Oncol, 2022, 40（16S）： Abstr9000. [本文引用:2]
[3] RECK M, RODRÍGUEZ-ABREU D, ROBINSON A G, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score ≥50[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(21): 2339-2349. [本文引用:2]
[4] DE CASTRO G JR, KUDABA I, WU Y L, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy as first-line therapy in patients with non-small-cell lung cancer and programmed death ligand -1 tumor proportion score ≥1% in the KEYNOTE-042 study[J]. J Clin Oncol, 2022： JCO2102885. Online ahead of print. [本文引用:2]
[5] HERBST R S, GIACCONE G, DE MARINIS F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1-selected patients with NSCLC[J]. N Engl J Med, 2020, 383(14): 1328-1339. [本文引用:2]
[6] PAZ-ARES L G, CIULEANU T-E, COBO-DOLS M, et al. First-line （1L） nivolumab （NIVO） + ipilimumab （IPI） + 2 cycles of chemotherapy （chemo） versus chemo alone （4 cycles） in patients （pts） with metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）： 3-year update from CheckMate 9LA[J]. J Clin Oncol, 2022, 40（17S）： Abstr LBA9026. [本文引用:1]
[7] LIU S-Y M, ZHOU Q, YAN H-H, et al. EP08. 01-085 EP08. 01-085 Sintilimab versus pembrolizumab as monotherapy or in combination with chemotherapy for treatment naïve metastatic non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(9S): S381-S382. [本文引用:1]
[8] TANIGUCHI Y, SHIMOKAWA T, TAKIGUCHI Y, et al. A rand omized comparison of nivolumab versus nivolumab + docetaxel for previously treated advanced or recurrent ICI-naïve non-small cell lung cancer: TORG1630[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(20): 4402-4409. [本文引用:1]
[9] BORGHAEI H, GETTINGER S, VOKES E E, et al. Five-year outcomes from the rand omized, phase Ⅲtrials CheckMate 017 and 057: nivolumab versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(7): 723-733. [本文引用:2]
[10] WU Y L, LU S, CHENG Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient population with previously treated advanced NSCLC: CheckMate 078 rand omized phase Ⅲclinical trial[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(5): 867-875. [本文引用:1]
[11] RECKAMP K L, REDMAN M W, DRAGNEV K H, et al. Phase II rand omized study of ramucirumab and pembrolizumab versus stand ard of care in advanced non-small-cell lung cancer previously treated with immunotherapy-Lung-MAP S1800A[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(21): 2295-2306. [本文引用:2]
[12] OZGUROGLU M, KILICKAP S, SEZER A, et al. LBA54-Three years survival outcome and continued cemiplimab (CEMI) beyond progression with the addition of chemotherapy (chemo) for patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): The EMPOWER-Lung 1 trial[J]. Ann Oncol, 2022, 33(7S): S808-S869. [本文引用:1]
[13] BERSANELLI M, BUTI S, GIANNARELLI D, et al. Chemotherapy in non-small cell lung cancer patients after prior immunotherapy: the multicenter retrospective CLARITY study[J]. Lung Cancer, 2020, 150: 123-131. [本文引用:1]
[14] CHENG Y, HAN L, WU L, et al. Effect of first-line serplulimab vs placebo added to chemotherapy on survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer: the ASTRUM-005 rand omized clinical trial[J]. JAMA, 2022, 328(12): 1223-1232. [本文引用:1]
[15] HORN L, MANSFIELD A S, SZCZĘSNA A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(23): 2220-2229. [本文引用:1]
[16] GOLDMAN J W, DVORKIN M, CHEN Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a rand omised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(1): 51-65. [本文引用:1]
[17] RUDIN C M, AWAD M M, NAVARRO A, et al. Pembrolizumab or placebo plus etoposide and platinum as first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer: rand omized, double-blind, phaseⅢKEYNOTE-604 study[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(21): 2369-2379. [本文引用:1]
[18] CHERNY N I, DAFNI U, BOGAERTS J, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1. 1[J]. Ann Oncol, 2017, 28(10): 2340-2366. [本文引用:1]