引用本文
梁书洁, 耿素霞, 赖沛龙, 杜欣. 2022年CAR-T细胞在血液肿瘤治疗的研究进展. 循证医学, 2022,22(6): 340-349.
LIANG Shu-jie, GENG Su-xia, LAI Pei-long, DU Xin. Research Advances in CAR-T Cell Therapy for Hematologic Tumors in 2022. Journal of Evidence-Based Medicine,2022,22(6): 340-349.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2022.06.006
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2022年CAR-T细胞在血液肿瘤治疗的研究进展
梁书洁, 耿素霞, 赖沛龙, 杜欣
血液内科,南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）, 广州 510080
通讯作者: 杜欣, Tel： 020-83827812-62122, E-mail：miyadu@hotmail.com。
作者简介:

梁书洁（1998-）,女,广西玉林人,在读硕士研究生,从事血液肿瘤免疫学研究。

基金项目:国家自然科学基金面上项目（82270161,82100238）; 广东省人民医院“登峰计划”科研专项（DFJHBF202107）; 广州市科技计划项目（202102020739）
关键词: 血液肿瘤; 嵌合抗原受体T细胞; 细胞免疫治疗; 研究进展
中图分类号:R733.7 文献标识码:A 收稿日期: 2023-01-13
Research Advances in CAR-T Cell Therapy for Hematologic Tumors in 2022
LIANG Shu-jie, GENG Su-xia, LAI Pei-long, DU Xin
Department of Hematology, Guangdong Provincial People's Hospital （Guangdong Academy of Medical Sciences）, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China
Key words: hematologic tumors; chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy; cellular immunotherapy; research advance

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）是一种基因工程细胞, 是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体（single chain fragment variable, scFV）和T细胞的活化基序结合, 然后结合抗体对肿瘤抗原的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制, 通过基因转导方法转染T淋巴细胞, 赋予T淋巴细胞肿瘤靶向性、更强的杀伤活性和持久的杀伤力, 然后把这些细胞输回患者体内, 达到高效识别、杀死癌细胞的治疗效果。目前已被证实, CAR-T细胞疗法能够消除难治性血液系统恶性肿瘤的肿瘤细胞, 尤其在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukaemia, B-ALL）和淋巴瘤中取得较好的治疗效果, 但目前仍然面临着CAR-T细胞持续时间短、复发率高、对其他类型血液系统恶性肿瘤效果欠佳等挑战。而且CAR-T在治疗过程中会产生许多副作用, 如细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（CAR-T cell-related encephalopathy syndrome, CRES）和血细胞减少症等。关于复发难治血液系统恶性肿瘤的新策略仍有待进一步深入探讨。对此, 本文总结了2022年CAR-T疗法在非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）、B-ALL、多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）、急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）和急性T淋巴细胞性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukaemia, T-ALL）等复发难治性血液系统恶性肿瘤中的治疗进展, 并总结了CAR-T疗法在克服抗原依赖性耐药、抗原非依赖性耐药的最新研究进展, 并提出相应的应对策略及未来展望。

1 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤, 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是NHL最常见的亚型, 大约三分之二的DLBCL患者可以通过标准一线治疗治愈。然而, 对于复发难治性非霍奇金淋巴瘤（relapsed/refractory NHL, R/R NHL）患者, 仍缺乏有效治疗手段。到目前为止, 获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的四种靶向CD19的CAR-T细胞产品可用于治疗R/R NHL, 并获得较好的治疗效果。

在一项抗CD19的CAR-T细胞（axicabtagene-ciloleucel, Axi-cel）治疗R/R NHL的临床研究中, 将Axi-cel用于≥18岁的经二次及以上系统治疗失败的R/R NHL患者, 包括大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma, LBCL）、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤, 纳入的148例患者在接受单次Axi-cel输注后, 总有效率（overall response rate, ORR）为92%, 完全缓解率（complete remission, CR）为74%, 中位随访时间为17.5个月。在开始一线免疫化疗后24个月内出现疾病进展（progression of disease within 24 months, POD24）的高危患者中, 疗效是一样的。在中位随访23.3个月后, Axi-cel的疗效是持久的, 59%的患者在随访截止时有持续反应, 7%的患者出现≥3级的CRS, 19%的患者出现3级或4级CRES, 50%的患者出现了任何级别的严重不良事件, 4例患者因不良事件死亡, 其中1例死亡患者被认为与治疗相关, 这说明Axi-cel在治疗R/R NHL患者中表现出较高的持久反应率和可控的安全性[1]。因其良好的反应率和安全可控性, Axi-cel目前已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐使用。另外, 比较CAR-T细胞产品（Axi-cel或tisacel）或Ⅰ/Ⅱ期临床试验中的试验产品JCAR014治疗的患者数据发现, 治疗前低绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count, ALC）, 三种产品的抗肿瘤疗效相当; 与tisacel和JCAR014相比, 高ALC患者服用Axi-cel后CR更高[2]。CAR-T与程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）结合可消除T细胞被抑制的现象, BRL-201是靶向CD19非病毒PD-1定点整合的CAR-T产品, 可在不使用病毒载体的情况下, 通过CRISPR/Cas9产生基因特异性靶向CAR-T细胞, 一步实现CAR元件在基因组的定点整合和T细胞内源基因的调控干预, 在BRL-201治疗R/R B-NHL的Ⅰ期研究中, 21例可评估的患者, 中位随访时间12个月, ORR为100%, CR率为85.7%, 缓解持续时间（duration of response, DoR）为18.6个月, 中位无进展生存期（progression free survival, PFS）为19.5个月, 1或2级CRS率为66.7%, 19.0%的患者发生1或2级的免疫效应细胞相关的神经毒性（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）, 相关数据表明BRL-201治疗R/R B-NHL有着较好的有效性和安全性[3]。

2020年7月, FDA批准的另一款CAR- T细胞产品brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel; KTE-X19）, 是首个被批准用于复发/难治套细胞淋巴瘤（relapsed/refractory mantle cell lymphoma, R/R MCL）的抗CD19 CAR-T细胞产品。KTE-X19治疗R/R MCL的国际多中心Ⅱ期临床研究中, 68例接受治疗的患者, ORR为91%, 平均持续缓解期为28.2个月, 中位生存期为46.6个月; POD24患者的ORR为94%, CR率为67%, KTE-X19很有可能使高风险疾病患者获益, 为几乎没有有效治疗选择的POD24患者提供治疗。也说明KTE-X19在治疗R/R MCL患者中具有安全性和持久性[4]。瑞基奥仑赛（relmacabtagene autoleucel, Relma-cel）是一种自体抗CD19 CAR-T细胞免疫治疗产品, 目前已获国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准上市, 在11例可评估的R/R MCL患者中, 8例受试者在第3个月标志性评价时达到部分缓解（partial response, PR）或CR（ORR为72.7%）, 6例达到CR[完全缓解率（complete remission rate, CRR）为54.5%], 最佳ORR为81.8%, 最佳CRR为54.5%, 所有患者均出现了治疗相关的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）, 9例TEAE≥3级, 5例出现严重不良事件（serious adverse event, SAE）, 其中2例发生Relma-cel相关SAE, CRS率为54.4%, ≥3级CRS率为9%, CRES率为18.2%, ≥3级CRES率为9%, 1例疾病进展死亡, 1例肺部感染死亡。

成人复发或难治性DLBCL在接受一线化学治疗后, 预后很差, Axi-cel可作为二线药物用于DLBCL, 改善患者预后。在180例DLBCL患者接受Axi-cel治疗, 另外179例患者接受标准治疗, 即选择两或三个周期化学免疫疗法后有反应的患者, 使用自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）, 最后进行高剂量化疗的治疗的试验中, Axi-cel治疗效果显著优于标准治疗。在这项针对早期复发或难治性LBCL患者的Axi-cel与二线标准治疗相比的国际、随机、Ⅲ期试验中, 可以观察到与标准治疗相比, Axi-cel在无复发生存率和患者有效率方面有明显改善[5]。2021年2月FDA批准治疗DLBCL的另一款CAR-T细胞治疗药物lisocabtagene maraleucel（Liso-cel, JCAR017）, 已应用于临床, 在184例DLBCL患者ASCT后辅助化疗中, 92例接受Liso-cel治疗, 92例接受标准化治疗。与标准化治疗组2.3个月的无事件生存期（event-free survival, EFS）相比, Liso-cel组的EFS（10.1个月）显著提高, 其EFS率为82%, CR为66%; Liso-cel组与CAR-T细胞治疗相关的3级CRS和CRES发生率分别为1%和4%（无4级或5级事件）。这些结果支持Liso-cel作为DLBCL患者ASCT后的新二线治疗的建议[6]。

一项CD19/CD20的双靶点CAR-T细胞（TanCAR7 T细胞）治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的长期、单臂、Ⅰ~Ⅱ期试验的疗效分析结果显示, 在87例DLBCL患者中, 最佳总有效率为78%, CR率为70%, 而CR患者输注后6个月的复发率仅为10%, 80%的患者在12个月时仍然存活, 中位PFS为27.6个月, CRS大多为1级或2级, ≥3级CRS病例占10%, 说明TanCAR7 T细胞在R/R NHL患者的治疗中具有安全性、有效性和持久性。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qPCR）分析, 在持续400天的CR患者中, 60%的患者可检测到TanCAR7 T细胞, 且研究中抗原阴性复发率仅为8%, 这表明TanCAR7 T细胞治疗可能降低抗原阴性复发率。此外, 在该试验中, 对CD19 CAR-T治疗无效或失败的患者仍能获得CR, 且应答持续时间与无CD19 CAR-T治疗史的患者相似, 这表明TanCAR7 T细胞治疗可能是未来CD19 CAR-T治疗失败患者的新治疗选择[7]。

之前的研究表明, 基于4-1BB共刺激分子的CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞产品tisagenlecleucel（Kymriah®）比基于CD28共刺激分子的CAR-T细胞的短期临床效果更好, SAE的发生率更低, 然而, tisagenlecleucel的PFS短于基于CD28共刺激分子的axicabtagene ciloleucel（Yescarta®）, 这表明tisagenlecleucel的长期疗效有限。因此, 需要开发一种更安全耐用的基于4-1BB的CD19 CAR-T。而IM19是用于治疗R/R NHL的基于4-1BB的CD19 CAR-T细胞, 在一项Ⅰ/Ⅱ期评估IM19治疗R/R B-NHL的临床试验中, 16例R/R B-NHL患者进行剂量递增研究, 第3个月的ORR为59.1%, CR率为50.0%; 第6个月ORR为50.0%, CR率为45.5%。IM19输注后的中位PFS为6个月, 1年总生存率为77.8%, CRS为59.1%（其中54.5%为1~2级, 只有4.5%为3级CRS和3级CRES）。这些结果表明基于4-1BB共刺激域的IM19产品具有有效、安全和持久的抗肿瘤活性, 并且治疗B细胞淋巴瘤的安全性好[8]。

总之, CAR-T细胞疗法仍然是治疗R/R NHL患者最有效的方法之一, 目前CAR-T细胞疗法治疗R/R NHL不仅限于靶点CD19的CAR-T, 还开发了包括其他靶点的新CAR-T产品, 包括CD22的CAR-T、CD19/20、CD19/22的双靶点CAR-T。不同的CAR-T结构, 有不同的特性, 所以在临床应用时, 要充分了解所使用CAR-T的结构特点, 充分利用它的特性, 获得更好的效果。如含有4-1BB的CAR-T具有平缓扩增、长期持久性, 延长CAR-T细胞存活; 而CD28共刺激分子的CAR-T, 爆发力更强, 促进早期快速扩增, 而长期持久性有限。虽然各类新CAR-T产品显著提高了NHL患者的预后, 减少了相关并发症如CRS等的产生, 但其药物的有效性和安全性还有待进一步提高, CAR-T细胞疗法仍面临许多未知挑战有待进一步研究。

2 急性B淋巴细胞白血病

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种较常见的恶性血液病, 常规的治疗主要为化疗和造血干细胞移植, CD19 CAR-T治疗的广泛应用使超过80%的B-ALL患者获得CR, 但是多次复发的B-ALL患者预后极差, CAR-T细胞疗法的应用能够极大提高复发难治B-ALL（relapsed/refractory B-ALL, R/R B-ALL）患者的CR率, 目前FDA批准了两款CAR-T细胞产品应用于R/R B-ALL, 即2017年8月批准的产品tisagenlecleucel（Kymriah®）和2021年10月批准的产品brexucabtagene autoleucel（Tecartus®, KTE-X19）。

研究表明, 先前提到的CD19 CAR-T细胞产品KTE-X19不仅适用于MCL, 同样适用于成人R/R B-ALL。在一项KTE-X19治疗R/R ALL的单臂、开放、多中心ZUMA-3研究的Ⅱ期临床试验中, 中位随访16.4个月时, ORR为71%, CR率为56%, 中位缓解期为12.8个月, 无复发生存期（relapse-free survival, RFS）为11.6个月, 总生存期（overall survival, OS）为18.2个月。24%患者出现3级或更高级别的CRS, 25%患者出现了3级或更高级别的CRES, 两例出现5级KTE-X19相关事件（脑疝和感染性休克）[9]。结果表明KTE-X19对成人R/R B-ALL的生存率有临床意义的改善, 具有长期潜在临床效益。

在一项评估CD19 CAR-T细胞治疗R/R B-ALL伴中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia, CNSL）患者的疗效和安全性的试验中, 48例可评估的患者, ORR为87.5%, CNSL的缓解率为85.4%, EFS为8.7个月, OS为16.0个月, 3级以上CRS为18.8%, CRES为22.9%。结果表明, 靶向CD19 CAR-T细胞治疗可以在骨髓（bone marrow, BM）和CNS疾病中具有类似的有效性。CNSL患者的缓解时间比BM患者长。CD19 CAR-T细胞治疗可能为先前排除的具有可控神经毒性的CNSL患者提供潜在的治疗选择[10]。说明了CD19 CAR-T细胞疗法治疗R/R B-ALL伴CNSL患者具有较高的疗效和安全性。

CD22的表达与CD19相似, 因此在用CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL失败时, CD22可以作为候选靶点。新的CD22 CAR-T疗法在体外和体内均具有抗肿瘤作用, 鸡尾酒或双特异性CD19-CD22 CAR-T疗法已进入临床验证阶段, 并显示出强大的抗白血病作用。2021年2月, 黄河教授团队发表了首个基于CRISPR/Cas9基因编辑的通用型CD19-CD22双靶点CAR-T细胞产品CTA101治疗R/R B-ALL的研究结果。6例可评估的R/R B-ALL患者, 经CTA101治疗后, 83%患者获得最小残留病灶（minimal residual disease, MRD）阴性CR/不完全血液学恢复CR（CR with incomplete hematologic recovery, Cri）, 未发生CRES和剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs）, CRS率为100%（其中3级CRS率为17%, 且在接受糖皮质激素和托珠单抗治疗后获得缓解）, 50%发生了3级感染, 50%发生了持续超过输注后28天的3级血细胞减少, 此研究初步验证了CRISPR/Cas9基因编辑在通用型CAR-T治疗方案的有效性以及安全性[11]。另一项最新研究中, 4例可评估的R/R B-ALL成人患者, 接受双靶点CD22-CD19 CAR-T治疗, 所有4例患者（100%）均获得MRD阴性CR, 中位OS为13个月, 3例患者（75%）获得了长达1年的持续CR, 4例患者中有3例出现0~1级CRS, 症状轻微且可控, 仅1例患者出现3级CRS并伴有发热、细胞减少和神经毒性并发征[12]。在该抗原逃逸的异种移植模型中, 与单抗原CAR-T相比, 双靶点CD22-CD19 CAR-T的治疗效果得到进一步提升。表明双靶点CD22-CD19 CAR-T治疗可能是预防抗原逃逸耐药性和改善R/R B-ALL治疗临床效果的有效和安全的方法。

虽然目前CAR-T细胞治疗R/R B-ALL极大改善了患者的CR率, 但CAR-T细胞抵抗性耐药相关的复发使得CAR-T细胞治疗R/R B-ALL仍面临着巨大的挑战, 需要寻求更多策略来克服这一挑战, 为解决未满足的医疗需求提供更多选择。

3 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤的治疗依然面临着巨大的挑战, 复发或难治性MM（relapsed or refractory MM, R/R MM）患者的预后较差, 目前FDA已批准了两种靶向B细胞成熟抗原（anti-B-cell maturation antigen, BCMA）的CAR-T细胞产品用于治疗MM, 包括2021年3月批准的idecabtagene vicleucel（Ide-cel, Abecma®, 也称为bb2121）和2022年3月的中国首个获FDA批准的CAR-T细胞治疗产品西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel）。

Ide-cel是一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法, 在R/R MM患者中显示出较好的CAR-T细胞毒性作用的临床治疗效果。在一项最新单臂试验中, 100例成年R/R MM患者在使用环磷酰胺和氟达拉滨清除淋巴细胞化疗后, 接受Ide-cel治疗, ORR为72%, 严格CR（stringent complete response, sCR）率为28%, 中位随访10.7个月时, 中位DOR为11个月, 达到sCR的患者中位DOR为19个月, ≥3级的CRS和CRES分别为9%和4%, 4%的患者发生噬血细胞性淋巴组织细胞增多征（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）或噬血细胞综合征（hemophagocytic syndromes, HPS）, 其中2例出现死亡, 2%的患者长期血细胞减少, 其中有2例死亡[13]。这说明目前在临床上Ide-cel治疗R/R MM具有较好的有效性和安全性, 但如何进一步提高治疗R/R MM药物的疗效和安全性仍然是研究关注的重点。

FDA批准的Cilta-cel用于R/R MM患者, 先前的一项Ⅰb/Ⅱ期的CARTITUDE-1的随访研究中, 评估了Cilta-cel对R/R MM患者的安全性和有效性, 在可评估的97例患者中, 中位随访时间（median follow-up, MFU）为27.7个月时, ORR为97.9%, CR率为82.5%, 27个月PFS率和OS率分别为54.9%和70.4%, 所有亚组的ORR都比较高（95.1%~100%）。在MFU约28个月时, 接受Cilta-cel治疗的患者保持了深度和持久的反应, 在标准和高危亚组中均可见。在较长的随访中, 接受Cilta-cel治疗的患者受益情况仍然良好[14]。使用Cilta-cel的所产生的毒性及不良反应仍需要得到有效治疗, 遭受运动和神经认知治疗的紧急不良事件（movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events, MNTs）的患者发生了以下至少两个不良反应, 即高肿瘤负荷、≥2级CRS或任何级别的ICANS和高CAR-T细胞持续扩增。实施桥接治疗以减少基线肿瘤负荷、早期积极治疗CRS和ICANS、早期症状检测的评估, 以及将神经毒性监测/报告时间延长直至输注后100天以上的策略之后, MNT的发生率从5%降至<1%, 这说明了Cilta-cel治疗R/R MM的安全性和有效性[15]。另外, 一项在进行的Ⅰ期、单臂、开放标签多中心LEGEND-2临床研究中, 评估了LCAR-B38M（具有两个靶向BCMA的结合域）治疗R/R MM的4年随访, 可评估的74例R/R MM患者中, 中位随访时间为47.8个月, ORR为87.8%, OR为73%, CRS率为91.9%,

≥3级CRS率为9.5%, mEFS为18个月, 未达到OS。该研究的4年随访显示了LCAR-B38M在中国治疗R/R MM的长期疗效和安全性[16]。而Cilta-cel使用与LCAR-B38M相同的构建体, 在美国不同种族的CARTUDE-1研究中进行了评估, 并显示出前所未有的疗效, 为进一步证实中国人群中CARTIDE-1的结果, 中国也正在进行一项类似的研究（CARTIVAN-1; NCT03758417）。

另一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期临床试验, 评估了另一种抗BCMA的CAR-T细胞（HDS269B）治疗49例R/R MM患者的疗效, 其中20例为东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）3~4分。HDS269B输注后, 34.69%发生CRS, 3级以上CRS为6.12%。ORR为77%, CR为47%。PFS为10个月, OS为29个月。12个月PFS率和18个月OS率分别为41.64%和62.76%。0~2分和3~4分ECOG患者ORR分别为79.31%和75.0%, PFS分别为15个月和4个月。0~2分ECOG患者OS未达到, 但3~4分ECOG患者OS为10.5个月。单细胞测序显示治疗效果可能与mTORC1信号通路有关。因此, 包括ECOG 3~4分的患者, HDS269B治疗对于R/R MM患者是安全有效[17]。

另在一项Ⅰ期剂量递增和扩大研究中, 开发了C-CAR088, 一种新的第二代人源化的抗BCMA CAR-T细胞疗法, 并评估了三种剂量的C-CAR088在R/R MM患者中的安全性和有效性。31例可评估的输注了C-CAR088的患者中, 3级CRS为9.7%, ORR为96.4%、sCR为46.4%。中剂量组（3.0×106 CAR-T细胞/kg）和高剂量组（4.5~6.0×106 CAR-T细胞/kg）的CR率分别为54.5%和71.4%。在CR组中, 93.7%患者获得了MRD阴性, 所有二次或三次复发的MM的7例患者均获得MRD阴性CR。在各剂量组中均未观察到剂量限制性毒性, 在适当处理后所有不良事件都是可逆的[18]。上述结果表明, C-CAR088对R/R MM患者的短期和长期疗效与其他的抗BCMA CAR-T细胞疗法相似, 且C-CAR088在R/R MM患者中具有良好的安全性和较高的抗肿瘤活性, 是R/R MM的一种有前途的治疗选择, 但仍需更多的试验证明C-CAR088治疗R/R MM的效果。Zevo-cel是全人源、自体抗BCMA CAR-T细胞治疗R/R MM的候选产品, 83例可评估的患者中, 中位随访时间为227天, 根据独立评审委员会（Independent Review Committee, IRC）评估的总体缓解率（PR或更佳）为92.8%, CR/sCR率为42.2%, VGPR或更好的缓解率为81.9%, 未达到中位PFS, 6个月PFS率为90.2%, CRS率为90.2%,

≥3级CRS率为6.9%, 且治疗后可完全恢复, CRES率为2%, 均为1级, 这些数据表明, Zevo-cel可在R/R MM患者中产生深度和持久的反应。

GC012F是一种双靶点CAR-T的候选产品, 能同时靶向BCMA和CD19两个靶点, 在一项单臂、开放性、Ⅰ期研究（NCT04935580）中, 中位随访5.3个月, 可评估的接受移植的高危NDMM的13例患者中, ORR为100%, MRD阴性率为100%, 69%的患者达到sCR, CRS率为23%, 未发生≥3级CRS或CRES, 所有的患者均出现稳健的CAR-T细胞扩增, 说明了GC012F CAR-T细胞治疗作为适合移植的高危NDMM患者一线治疗的安全性和可行性。CS1-BCMA双靶CAR-T在既往研究中展示了较好的安全性、有效性, 在R/R MM患者中具有较高的ORR, 截止至2022年7月31日, 16例可评估患者中, ORR为81%。CRS率为38%, 未发生CRES, 中位随访时间290天时, 未达到中位OS、PFS和DoR, 12个月的OS、PFS、DoR率分别为83.9%、55.2%、68.8%, 这些数据进一步证实了该产品的安全性和有效性, 期待更进一步的研究数据公布。更多的双靶点治疗R/R MM的前沿进展值得进行进一步的追踪。

虽然抗BCMA CAR-T细胞的过继疗法在治疗R/R MM方面显示出前所未有的疗效, 获得了80%至100%的ORR, 但在达到一定比例的患者应答后, 疾病很快进展或复发, 一些对抗BCMA CAR-T细胞没有应答的患者, 可以考虑联合使用抗BCMA和抗CD19的CAR-T细胞。在一项Ⅱ期、单臂试验中, R/R MM患者在接受环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除化疗后, 继续抗BCMA和抗CD19的CAR-T细胞的联合输注治疗, 在可评估的62例患者中, 中位随访时间为21.3个月, ORR为92%, OR为60%, MRD阴性为77%, 中位缓解时间为20.3个月, 中位EFS为18.3个月, 中位OS未达到, CRS率为95%, 其中≥3级为10%, CRES率为11%, 其中

≥3级为3%, 这说明抗BCMA和抗CD19的CAR-T细胞的联合输注治疗可在R/R MM患者中诱导持久反应, 长期安全性可控[19]。在另一项单臂的探索性临床试验中, 首次评估了联合输注抗BCMA和抗CD19的CAR-T细胞治疗10例新诊断的高危MM（newly diagnosed MM, NDMM）患者, 在ASCT后使用来那度胺维持, 结果显示总体耐受性良好, 血液毒性是最常见的≥3级的不良事件, CRS为100%, 其中50%的患者为1级, 50%为2级, CAR-T细胞输注后未观察到CRES。ORR为100%, sCR为90%, CR为10%。在42个月的中位随访中, 70%患者表现出持续2年以上的MRD阴性。未达到中位PFS和OS。尽管这项研究的患者较少, 且缺乏对照试验, 但结果为正在进行的随机对照试验提供了有力的理论依据, 表明抗CD19和抗BCMA的CAR-T细胞的联合输注治疗给高危NDMM患者和ASCT后使用来那度胺维持治疗的患者带来临床效益[20]。

目前治疗R/R MM的CAR-T产品越来越多, 但几乎所有的CAR-T治疗仍然面临着同一个问题, 即CAR-T细胞的耐药问题, 其主要潜在耐药机制, 包括抗原丢失、抗原扩散、抗CAR抗体、CAR-T细胞耗竭和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的影响。因此CAR-T细胞构建的改进和耐药的克服仍是进一步研究的热点。

4 急性髓性白血病

CAR-T疗法目前主要应用于NHL、ALL和MM, 但在AML的治疗仍然有较大的难度, 且复发或难治性AML（relapsed/refractory AML, R/R-AML）的预后不佳。

C型凝集素样分子-1（C-type lectin-like molecule 1, CLL1）在AML白血病干细胞、原始细胞和单核细胞上高度表达, 但在正常造血干细胞上不表达, 表明抗CLL1 CAR-T在治疗AML中具有治疗潜力。一项招募了8例R/R AML儿童参加自体抗CLL1 CAR-T细胞免疫治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中, 入选的患者在CAR-T细胞输注之前接受了3~5天的环磷酰胺和氟达拉滨的清淋化疗, CAR-T细胞治疗后的前3个月, 每月进行一次骨髓形态学和流式细胞术评估治疗反应, 若接下来没有进行异基因造血干细胞（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）治疗, 则此后每3个月进行一次评估; 达到不完全血液学恢复CR/形态学无白血病状态（CR with incomplete hematologic recovery / morphological leukemia-free state, CRi/MLFS）的患者如果情况允许, 将进行进一步的allo-HSCT。结果发现, CAR-T治疗后, 87.5%的患者发生1~2级CRS, 无致死病例, 50%的患者达到MLFS和MRD阴性, 75%的患者达到CRi/MLFS, PR率为12.5%, 12.5%保持疾病稳定（stable disease, SD）状态, 与该治疗相关的最严重不良事件是骨髓细胞减少, 未发生CRES。且在抗CLL1 CAR-T治疗后接受allo-HSCT的6例患者中有4例获得了CR, 在所有8例患者中, 患者5和患者6在CAR-T治疗后未接受allo-HSCT。患者5在CAR-T治疗后12个月左右AML复发, 患者6在CAR-T治疗后SD状态并死于疾病进展。这些临床结果表明抗CLL1 CAR-T治疗桥接allo-HSCT治疗儿童R/R AML患者的方法是可行和有效的, 也说明了基于抗CLL1的CAR-T细胞治疗儿童R/R AML具有安全、可控的特征和有效性[21]。在另一项成人R/R AML的首次抗CLL1 CAR-T细胞治疗的Ⅰ期研究中, 在可评估的10例患者里, CR率为70%, CRS率为100%, 未出现CRES, 中位随访时间为173天, 且CAR-T细胞在2周内即出现峰值扩增, 这项研究首次显示了CLL1 CAR-T细胞治疗成人R/R AML的疗效和安全性。此外, CLL1在正常粒细胞中也高表达, 因此桥接allo-HSCT可能是挽救因脱靶毒性导致的长期粒细胞缺乏症的可行策略[22]。另有报告2例R/R AML患者在allo-HSCT后复发, 多种疗法（包括抗CD38 CAR-T疗法）失败, 但用PD-1敲除的抗CLL1 CAR-T疗法成功治疗, 两例患者在CLL1 CAR-T细胞输注后28天的评估中均获得分子完全缓解, 血液学恢复不完全[23], 进一步显示了抗CLL1治疗R/R AML的安全性和有效性。

AML小鼠模型中, 靶向CD123的异基因TCRαβ 缺陷的CAR-T细胞（UCART123）的研究结果显示, 骨髓CD33+细胞平均减少约2倍, 但CD34+细胞没有减少, 这些数据表明, UCART123治疗引起的造血干细胞减少的不良反应较少, 因为UCART123优先靶向AML细胞。UCART123可有效地消除AML, 对正常细胞没有严重影响。UCART123在R/R AML患者中的Ⅰ期试验正在进行中, 关于UCART123消除白血病干细胞（leukemia stem cells, LSC）的潜力的结果令人期待[24]。

在AML中, 复发通常归因于LSC, 这些细胞具有化疗耐药性。研究表明, 30%的AML的白血病细胞表达CD7, 正常的髓系、红系细胞不表达, CD7是AML免疫治疗的另一个有吸引力的靶点, 且靶向CD7 CAR-T细胞在AML异种移植模型中显示出令人鼓舞的疗效。因此, 自体CD7 CAR-T细胞治疗可被认为是CD7治疗AML的潜在方法（NCT04762485）[25]。另有一项基因表达数据分析的研究表明, 白细胞介素-1受体辅助蛋白（interleukin-1 receptor accessory protein, IL-1RAP）在所有AML的FAB亚型的LSC细胞表面都过表达, 而在正常造血干细胞不表达, 因此靶向IL-1RAP CAR-T细胞也可能是治疗AML的一种新的、有前途的细胞免疫疗法。此外, 在30例AML患者中发现, 大多数原发性IL-1RAP+母细胞共同表达CD123, 使其适合使用双靶点CAR-T细胞治疗, 并且可能不会增加毒性, 分离的T细胞激活信号CD123/CD28和IL-1RAP/CD3z可以降低CD123靶点毒性, 提高IL-1RAP靶点疗效, 同时更好地靶向杀灭AML细胞。目前IL-1RAP CAR-T细胞尚未在人体中进行评估, 仅用于动物实验, 但这将有助于确定最佳IL-1RAP CAR-T淋巴细胞剂量, 并最终评估该方法的有效性和安全性[26]。此外, 唐晓文团队在CD38 CAR-T、CD19 CAR-T、CD7 CAR-T和PD-1敲除的CLL1 CAR-T细胞疗法治疗R/R AML的研究上取得不错的临床效果, 为R/R AML患者提供了有效且安全的治疗手段。

刘芳团队在2018年欧洲血液协会（European Hematology Association, EHA）年会和2019年美国血液协会（American Society of Hematology, ASH）年会上分别报道了一款双靶点CLL1-CD33 CAR-T疗法治疗R/R AML的临床前及Ⅰ期早期研究数据。截止至2019年底, 完成9例患者的CLL1-CD33 CAR-T细胞治疗, 其中CR率为77.8%, CRS率为88.9%, 发生CRS的患者经过积极治疗, 所有患者的并发症得到有效控制, 且未发生CRES, 表明了这种新型治疗方式的有效性、安全性和治疗潜力。王建祥团队正在进行一项有关新型抗原结合域的CD123-CD33复合CAR-T细胞治疗AML的研究, 提示使用CD123-CD33复合CAR-T与新型scFv将为R/R AML患者提供新希望[27]。另一项正在进行的临床研究（NCT04219163）中, 研究者测试了含靶点CD123/CD33和CLL1的三种CAR或共转导后的T细胞的抗肿瘤活性, 结果表明CAR-T细胞联合靶点CD33/CD123和CLL1可以控制异质AML肿瘤的生长[28]。这些研究将为双靶点CAR-T细胞治疗R/R AML提供更多可选方案。

目前CAR-T细胞治疗在AML的治疗领域上尚未出现突破性进展, AML不仅有着抑制CAR-T细胞反应的免疫抑制肿瘤微环境, 而且还缺乏许多独特的肿瘤相关抗原, 这使得白血病靶向特异性治疗变得困难。许多正在研究的AML CAR靶点（包括CD33、CD117和CD123）也在造血干细胞上表达, 而且CAR-T细胞治疗可导致严重和潜在致命的骨髓细胞减少。因此, 找到能够有效消除AML异常细胞和LSC, 同时保持骨髓再生能力之间的微环境平衡的新靶点是目前治疗AML所追求的结果, 核心问题是找到像CD19一样兼具有效性和安全性的髓系靶点[29]。

5 急性T淋巴细胞性白血病

目前CAR-T细胞疗法治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的研究较少, 用T细胞疗法治疗T细胞恶性肿瘤是一个棘手的问题, 存在自相残杀和恶性细胞的污染可能。

有研究表明, 自然选择的CD7 CAR-T细胞（CAR-T细胞显示CD7阴性, 并能靶向CD7阳性的T-ALL）可以为T-ALL和其他血液系统恶性肿瘤的过继性细胞治疗提供有前途的T细胞亚群[30]。在开放标签Ⅰ期临床试验（NCT04004637）中, 可评估的8例患者, 接受天然CD7 CAR-T细胞输注的CD7阳性复发/难治T-ALL（relapsed/refractory T-ALL, R/R T-ALL）/淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma, LBL）, 输注3个月后CR率为87.5%, 1例白血病患者获得MRD阴性CR, 1例淋巴瘤患者达到CR超过12个月, 87.5%患者仅有1或2级CRS, 没有观察到T细胞发育不全或CRES, CAR-T细胞的中位最大浓度为857.2个细胞/μ L, 并在270天内保持着可检测到的数量。这表明, 自然选择的CD7 CAR-T细胞在R/R T-ALL/LBL患者中持久有效, 而不会引起严重的CRS或CRES或T细胞再生障碍, 说明自然选择的CD7 CAR-T细胞在R/R T-ALL/LBL中表现出有前途和持久的抗肿瘤反应, 并具有安全性, 值得在高度侵袭性CD7阳性恶性肿瘤中进行更大样本量的进一步研究[31]。另外, 在自然选择的CD7 CAR-T治疗T-ALL/LBL的Ⅰ期临床试验中, 20例可评估的R/R T-ALL（14例）和R/R T-LBL（6例）的患者接受了患者或供者来源的、无需额外进行CD7基因编辑或蛋白质表达阻断的“自然选择”的CD7 CAR-T细胞（NS7CAR-T）治疗, 95%的患者在第28天时骨髓获得了MRD阴性CR, 其中55.6%的患者达到髓外CR, 轻度CRS（等级≤2）率为90%, 3级CRS率为0.05%, 1级CRES率为10%。中位随访142.5天, 14例患者随后在NS7CAR-T细胞输注后接受了allo-HSCT（10例巩固, 4例挽救）, 至今无复发。而在未接受移植的6例患者中, 有4例患者在中位时间54天时仍处于CR状态。这些结果说明, NS7CAR-T在体外和体内均显示出强大的抗肿瘤作用, 显示了NS7CAR-T疗法是一种安全、高效的治疗T-ALL/T-LBL的方法[32], 但还需要纳入更多的患者和追踪更长时间来验证这一方法, 期待Ⅱ期试验的结果。RD13-01为通用型CAR-T（universal CAR-T, UCAR-T）细胞注射液, 靶向CD7, 可评估的10例患者中, 中位年龄为16.5岁, 中位随访时间为153天, 输注后第28天, 8/10例（80%）患者的BM/外周血（peripheral blood, PB）达到CR, 8例患者中的7例为MRD阴性。值得注意的是, 3例既往自体CD7 CAR-T治疗失败的患者获得了CR。输注后, 90%的患者发生1级CRS, 10%的患者发生3级CRS。仅1例患者出现3级CRES。此Ⅰ期试验结果表明, 同种异体“现成”RD13-01产品在治疗既往接受过大剂量治疗的T-ALL/LBL患者, 包括髓外病变（extramedullary disease, EMD）和既往接受过allo-HSCT患者、自体CD7 CAR-T治疗失败的患者, 是安全且剂量依赖性有效, 由于PB中原始细胞较高, 疾病进展迅速, 无法从患者自身PB中制备自体CAR-T, 需要更长时间的观察和更多的患者来进一步评估CD7 UCAR-T细胞的安全性和有效性。此外, 有研究首次报告了1例与R/R T-ALL相关的乙型肝炎患者接受供体来源的CD7 CAR-T治疗和异体造血干细胞移植的病例, 治疗期间, 乙型肝炎病毒拷贝数持续下降, AST、ALT、DBIL和TBIL保持在可控范围内, CD7阴性MRD在移植后4.5个月复发, 免疫抑制减少后流式检测结果为阴性, 移植后7个月, 患者完全缓解, 乙肝病毒拷贝数降至102以下[33]。另有报道1例儿童R/R T-ALL的病例在CD7 CAR-T治疗和allo-HSCT治疗后也同样获得了缓解[34]。这些研究说明了CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL患者的有效性和安全性, 值得进一步追踪。

研究发现使用伊布替尼和达沙替尼（关键CAR/CD3ζ 的药理学抑制剂信号激酶）可以完全预防CD7 CAR-T细胞的自相残杀。使用伊布替尼和达沙替尼后保留了自然选择的CD7 CAR-T细胞的体外扩增, 并允许在停用抑制剂后, 在体外和体内完全恢复CAR介导的细胞毒性。自然选择的CD7 CAR-T细胞通过选择CD7阴性、抗自相残杀的CD7 CAR-T细胞, 在两个T-ALL的小鼠异种移植模型中保持长期和持续的抗白血病活性, CD7阴性自然选择的CD7 CAR-T细胞在转录上与CD7敲除的CD7 CAR-T细胞相似。最后, 研究证明了cGMP为CD7+恶性肿瘤患者制备自然选择的CD7 CAR-T细胞的可行性, 并使用该方法启动了Ⅰ期临床试验（NCT03690011）。这些结果表明, CAR信号的药理学抑制能够在无需额外工程的情况下也能产生功能性CD7 CAR-T细胞[35]。另有一种新的策略被提出, 即使用重组抗CD7抗体阻断T细胞表面的CD7抗原, 有效阻断CD7阳性引起的CAR-T细胞的自相残杀, 从而提高扩增率, 降低调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）的比例, 保持T细胞的干细胞样特征, 并恢复CD8+ T细胞亚群的比例, 最终获得足够数量的CD7靶向CAR-T细胞用于T-ALL的治疗, 这种策略显然较以前的方法更安全, 有待进行更进一步的研究[36]。

另一项研究显示趋化因子受体CCR9在70%的T-ALL患者表达, 包括85%的R/R T-ALL, 而仅在5%的正常T细胞中表达, 通过细胞系模型和患者来源的异种移植, 发现靶向CCR9的嵌合抗原受体CAR-T细胞对同类T细胞具有耐药性, 抗CCR9 CAR-T细胞在体外不易发生自相残杀、可特异性裂解T-ALL细胞系和原发性肿瘤, 并且在多个T-ALL体内模型中发挥高效抗肿瘤效应, 表明其在体内和体外都具有强大的抗白血病活性, 这说明抗CCR9 CAR-T细胞可能是一种非常有效的治疗T-ALL的策略[37]。同样的, 有研究发现成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL）患者和ATLL细胞都增加了CCR8的表达, 但不表达CD7, 且靶向T细胞中的CCR8不会影响体外T细胞的扩增, 抗CCR8 CAR-T细胞在体外和体内对ATLL和其他表达CCR8的T-ALL细胞表现出抗肿瘤作用, 延长了相应小鼠模型的存活时间, 这些结果表明, 抗CCR8 CAR-T细胞具有强大的抗肿瘤活性, 是ATLL和CCR8+ 肿瘤的一种有前途的治疗方法[38]。

6 展望

CAR-T细胞疗法目前仍然面临着许多挑战, 其中最主要的是CAR-T细胞抵抗, 其主要机制包括抗原依赖性耐药（抗原逃逸、抗原脱落或抗CAR抗体的产生）和非抗原依赖性耐药（CAR-T细胞耗竭、肿瘤细胞死亡受体信号受损、免疫抑制肿瘤微环境）。从这两个方面来改善CAR-T细胞的结构和功能, 提高CAR-T细胞数量和改善肿瘤微环境, 准确地捕获肿瘤抗原并杀灭肿瘤细胞, 从而减少不良反应, 延长患者生存期。

克服抗原依赖耐药性的策略主要包括CAR部件改构、使用其他抗原靶点CAR或双靶点、联合新药上调靶抗原、在CAR-T表达额外共刺激域。如有研究通过使用CRISPR/Cas9在转导前破坏T细胞中的CD5和CD7基因, 开发了抗同类CAR-T细胞自相残杀的CD5/CD7双特异性CAR-T细胞疗法, 能够同时靶向两种抗原, 克服恶性肿瘤抗原逃逸[39]。应对抗原丢失时, 使用基于配体的B细胞活化因子（B cell activating factor, BAFF）的CAR-T细胞, 能够结合三种广泛表达于B细胞肿瘤的不同受体, 最大限度地减少B细胞肿瘤治疗中抗原逃逸的可能性。还有先前提到的使用伊布替尼和达沙替尼后保留了自然选择的CD7 CAR-T细胞的体外扩增, 减少CAR-T细胞的自相残杀[35], 来那度胺可通过上调靶抗原增加靶向MUC1 CAR-T细胞的活性等, 以及先前的各种双靶点CAR-T细胞疗法的使用, 能够很大程度上克服抗原依赖的耐药性这一挑战, 但这些策略并不是所有的血液系统恶性肿瘤的治疗都适用, 关于克服抗原依赖耐药性的其他策略的研究仍有待更新。

克服非抗原依赖耐药性的策略主要包括PD-1/程序性死亡配体1（programmed death ligand-1, PD-L1）抑制剂、装甲CAR（共表达细胞因子）、其他新型CAR。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断和过继细胞转移的血液肿瘤免疫治疗在临床上取得了巨大的成功, 能够诱导一些复发难治性血液系统恶性肿瘤的长期消退, 克服部分CAR-T细胞的非抗原依赖性耐药。另外, 第四代CAR-T又称为装甲CAR-T细胞, 通过基因修饰分泌特定的细胞因子或表达额外的共刺激配体增强CAR-T疗效, 从而能够更好地靶向清除肿瘤细胞, 具有较好的应用前景。目前CAR-NK细胞疗法、CAR-巨噬细胞疗法等新型CAR也具有较好的前景。

参考文献
[1] JACOBSON C A, CHAVEZ J C, SEHGAL A R, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(1): 91-103. [本文引用:1]
[2] GAUTHIER J, GAZEAU N, HIRAYAMA A V, et al. Impact of CD19 CAR T-cell product type on outcomes in relapsed or refractory aggressive B-NHL[J]. Blood, 2022, 139(26): 3722-3731. [本文引用:1]
[3] ZHANG J, HU Y, YANG J, et al. Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL[J]. Nature, 2022, 609(7926): 369-374. [本文引用:1]
[4] WANG M, MUNOZ J, GOY A, et al. Three-year follow-up of KTE-X19 in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma, including high-risk subgroups, in the ZUMA-2 study[J]. J Clin Oncol, 2022, 41(3): 555-567. [本文引用:1]
[5] LOCKE F L, MIKLOS D B, JACOBSON C A, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-Cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2022, 386(7): 640-654. [本文引用:1]
[6] KAMDAR M, SOLOMON S R, ARNASON J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus stand ard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, rand omised, phase 3 trial[J]. Lancet, 2022, 399(10343): 2294-2308. [本文引用:1]
[7] ZHANG Y, WANG Y, LIU Y, et al. Long-term activity of tand em CD19/CD20 CAR therapy in refractory/relapsed B-cell lymphoma: a single-arm, phase 1-2 trial[J]. Leukemia, 2022, 36(1): 189-196. [本文引用:1]
[8] YING Z, HE T, JIN S, et al. A durable 4-1BB-based CD19 CAR-T cell for treatment of relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma[J]. Chin J Cancer Res, 2022, 34(1): 53-62. [本文引用:1]
[9] SHAH B D, GHOBADI A, OLUWOLE O O, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study[J]. Lancet, 2021, 398(10299): 491-502. [本文引用:1]
[10] QI Y, ZHAO M, HU Y, et al. Efficacy and safety of CD19-specific CAR T cell-based therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL[J]. Blood, 2022, 139(23): 3376-3386. [本文引用:1]
[11] HU Y, ZHOU Y, ZHANG M, et al. CRISPR/Cas9-engineered universal CD19/CD22 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(10): 2764-2772. [本文引用:1]
[12] ZHANG Y, LI S, WANG Y, et al. A novel and efficient CD22 CAR-T therapy induced a robust antitumor effect in relapsed/refractory leukemia patients when combined with CD19 CAR-T treatment as a sequential therapy[J]. Exp Hematol Oncol, 2022, 11(1): 15. [本文引用:1]
[13] SHARMA P, KANAPURU B, GEORGE B, et al. FDA approval summary: idecabtagene vicleucel for relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(9): 1759-1764. [本文引用:1]
[14] MARTIN T, USMANI S Z, BERDEJA J G, et al. Ciltacabtagene autoleucel, an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(6): 1265-1274. [本文引用:1]
[15] COHEN A D, PAREKH S, SANTOMASSO B D, et al. Incidence and management of CAR-T neurotoxicity in patients with multiple myeloma treated with ciltacabtagene autoleucel in CARTITUDE studies[J]. Blood Cancer J, 2022, 12(2): 32. [本文引用:1]
[16] ZHAO W-H, WANG B-Y, CHEN L-J, et al. Four-year follow-up of LCAR-B38M in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1, single-arm, open-label, multicenter study in China (LEGEND-2)[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 86. [本文引用:1]
[17] DU J, WEI R, JIANG S, et al. CAR-T cell therapy targeting B cell maturation antigen is effective for relapsed/refractory multiple myeloma, including cases with poor performance status[J]. Am J Hematol, 2022, 97(7): 933-941. [本文引用:1]
[18] QU X, AN G, SUI W, et al. Phase 1 study of C-CAR088, a novel humanized anti-BCMA CAR T-cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(9): e005145. [本文引用:1]
[19] WANG Y, CAO J, GU W, et al. Long-term follow-up of combination of B-cell maturation antigen and CD19 chimeric antigen receptor T cells in multiple myeloma[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(20): 2246-2256. [本文引用:1]
[20] SHI X, YAN L, SHANG J, et al. Anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cell therapy followed by lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation for high-risk newly diagnosed multiple myeloma[J]. Am J Hematol, 2022, 97(5): 537-547. [本文引用:1]
[21] ZHANG H, BU C, PENG Z, et al. Characteristics of anti-CLL1 based CAR-T therapy for children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the multi-center efficacy and safety interim analysis[J]. Leukemia, 2022, 36(11): 2596-2604. [本文引用:1]
[22] JIN X, ZHANG M, SUN R, et al. First-in-human phase I study of CLL-1 CAR-T cells in adults with relapsed/refractory acute myeloid leukemia[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 88. [本文引用:1]
[23] MA Y-J, DAI H-P, CUI Q-Y, et al. Successful application of PD-1 knockdown CLL-1 CAR-T therapy in two AML patients with post-transplant relapse and failure of anti-CD38 CAR-T cell treatment[J]. Am J Cancer Res, 2022, 12(2): 615-621. [本文引用:1]
[24] SUGITA M, GALETTO R, ZONG H, et al. Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia[J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2227. [本文引用:1]
[25] CAO X, DAI H, CUI Q, et al. CD7-directed CAR T-cell therapy: a potential immunotherapy strategy for relapsed/refractory acute myeloid leukemia[J]. Exp Hematol Oncol, 2022, 11(1): 67. [本文引用:1]
[26] TRAD R, WARDA W, ALCAZER V, et al. Chimeric antigen receptor T-cells targeting IL-1RAP: a promising new cellular immunotherapy to treat acute myeloid leukemia[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(7): e004222. [本文引用:1]
[27] BADAR T, MANNA A, GADD M E, et al. Prospect of CAR T-cell therapy in acute myeloid leukemia[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2022, 31(2): 211-220. [本文引用:1]
[28] ATILLA P A, MCKENNA M K, WATANABE N, et al. Combinatorial antigen targeting strategies for acute leukemia: application in myeloid malignancy[J]. Cytotherapy, 2022, 24(3): 282-290. [本文引用:1]
[29] MARVIN-PEEK J, SAVANI B N, OLALEKAN O O, et al. Challenges and advances in chimeric antigen receptor therapy for acute myeloid leukemia[J]. Cancers(Basel), 2022, 14(3): 497. [本文引用:1]
[30] FREIWAN A, ZOINE J, CRAWFORD J C, et al. Engineering naturally occurring CD7 negative T cells for the immunotherapy of hematological malignancies[J]. Blood, 2022, 140(25): 2684-2696. [本文引用:1]
[31] ZHANG M, CHEN D, FU X, et al. Autologous nanobody-derived fratricide-resistant CD7-CAR T-cell therapy for patients with relapsed and refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(13): 2830-2843. [本文引用:1]
[32] LU P, LIU Y, YANG J, et al. Naturally selected CD7 CAR-T therapy without genetic manipulations for T-ALL/LBL: first-in-human phase 1 clinical trial[J]. Blood, 2022, 140(4): 321-334. [本文引用:1]
[33] LI Z, MENG F, LI J, et al. Donor-derived CD7 CAR-T therapy followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute T-lymphocytic leukemia associated with hepatitis B: a case report[J]. Front Immunol, 2022, 13: 931452. [本文引用:1]
[34] FANQIAO M, CHEN X, REN X, et al. CD7 CAR T bridging to allo-HSCT in R/R T-ALL: a case report[J]. Pediatr Transplant, 2022: e14367. [本文引用:1]
[35] WATANABE N, MO F, ZHENG R, et al. Feasibility and preclinical efficacy of CD7-unedited CD7 CAR T cells for T cell malignancies[J]. Mol Ther, 2022, 31(1): 24-34. [本文引用:2]
[36] YE J, JIA Y, TUHIN I J, et al. Feasibility study of a novel preparation strategy for anti-CD7 CAR-T cells with a recombinant anti-CD7 blocking antibody[J]. Mol Ther Oncolytics, 2022, 24: 719-728. [本文引用:1]
[37] MACIOCIA P M, WAWRZYNIECKA P A, MACIOCIA N C, et al. Anti-CCR9 chimeric antigen receptor T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Blood, 2022, 140(1): 25-37. [本文引用:1]
[38] ZHENG D, WANG X, CHENG L, et al. The chemokine receptor CCR8 is a target of chimeric antigen T cells for treating T cell malignancies[J]. Front Immunol, 2022, 13: 808347. [本文引用:1]
[39] DAI Z, MU W, ZHAO Y, et al. T cells expressing CD5/CD7 bispecific chimeric antigen receptors with fully human heavy-chain-only domains mitigate tumor antigen escape[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 85. [本文引用:1]